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传染性法氏囊病病毒基因组A节段编码前体多聚蛋白的进化踪迹分析

侯仲杰  
【摘要】:病毒毒力变异研究是当代动物病毒学研究的一个热点,许多研究试图阐明传染性法氏囊病病毒毒力变异的分子生物学基础。已有研究表明VP2所在的前体多聚蛋白区域比IBDV基因组的其它区域有较高的突变频率,而且能用来区别IBDV的致弱毒株、经典毒株和超强毒株,因此利用该区域研究病毒的毒力变异分子基础将比相对保守区域能提供更有价值的信息。 随着结构生物学、基因组学和生物物理等诸多学科的交叉与应用,使从系统进化的角度研究生物分子的结构和功能成为可能。为研究病毒的氨基酸序列与其致病性的关系,本研究对目前Genbank中所能得到的毒力信息明确的、来自28个毒力不同的参考毒株全长前体多聚蛋白氨基酸序列利用进化踪迹技术对它们进行系统进化分析,然后将差异位点映射在模拟的蛋白质结构上来更好地研究这些位点对IBDV毒力改变的可能原因。 研究发现的毒力特征性氨基酸残基多集中在VP2蛋白,分析原因可能是:VP2是IBDV的主要结构蛋白,它在病毒侵染易感细胞的初级阶段如识别受体、粘附等过程发挥了重要作用,因此VP2氨基酸的突变可能对细胞嗜性和毒力变异具有一定的影响。具体地,IBDV超强毒株和经典毒株的差异表现在第242、253、294、299、451、680、715、751位氨基酸上;致弱毒株与经典毒株的差异位点在242、253、330、981位氨基酸。进化踪迹分析得到的253、299和330位点与以前发表的实验结果相符合。分析这些位点突变可能对病毒毒力变异的影响是:经典毒株和致弱毒株299位N替换为超强毒株的S,S具有氢键因此可以加强分子内或分子间的相互作用力,这可能是增强病毒毒力的原因之一;超强毒株和经典毒株的330S替换为致弱毒株的330R,可能同样是氢键的变化导致毒力变异;此外超强毒株和经典毒株的第451位、680、715位和751位氨基酸的突变发生在VP2-VP4、VP4-VP3切割位点附近,说明这些氨基酸可能通过作用于前体多聚蛋白的加工过程来改变病毒在宿主细胞复制速率从而导致IBDV毒力的变异;而致弱毒株和经典毒株的981P替换为致弱毒株的981L,此突变可能对VP3有一定的影响,但还需进一步实验研究。 进一步,本研究根据进化踪迹的分析结果构建了超强毒株UK661的VP2蛋白模型,并将超强毒株、经典毒株和致弱毒株的差异氨基酸残基映射在VP2三位构象上,通过比较I242Y、Q253H、I294L、S299N和S330R的空间结构发现:Q253H由线性的氨基酸Q变为环状结构的H后增加了β折叠形成的可能性,导致该位点与周围空间区域氨基酸的空间位阻的形成,从而降低了分子间作用力;S299N和S330R这两个位点氨基酸的突变同样对VP2三维构象产生了空间位阻,二者可能导致VP2对受体分子的结合力减弱;而I242Y、I294L位于VP2内部,它们的突变对病毒毒力的影响可能较小。 本研究旨在通过应用进化踪迹技术对IBDV基因组A节段推导的前体多聚蛋白氨基酸序列进行系统进化分析以期初步探讨病毒氨基酸序列与功能的内在联系,为今后IBDV其它的细胞生物学和分子生物学特征研究提供了可行的方法和途径,同时为研制更有效的病毒疫苗、抗病毒药物和诊断试剂提供参考,对有效预防和控制传染病发生和流行等具有重要的意义。


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