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口蹄疫病毒抑制G3BP1介导的RIG-I信号通路机制

杨文萍  
【摘要】:天然免疫反应是机体抵御病原微生物入侵的第一道防线。宿主细胞通过模式识别受体识别病原微生物的核酸,诱导I型干扰素、炎性因子以及抗病原微生物效应蛋白的表达。RNA病毒感染机体后,其产生的核酸被位于胞浆的RIG-I(retinoic acid-inducible gene I)和MDA5(melanoma differentiation-associated gene 5)识别。RIG-I和MDA5与病毒RNA结合以后,其构象发生变化,然后被招募到天然免疫接头分子VISA上。之后,VISA发生类朊病毒样聚集,并通过它的TRAF结合基序来招募下游的TRAF2/3/5/6。TRAF家族蛋白进一步招募TBK1以及I(42)(42)复合物并磷酸化IRF3以及I?B?,最终导致IRF3以及NF-?B的激活以及下游抗病毒应答的产生。R(45)(32)病毒入侵机体后,机体内的RIG-I样受体是诱导天然免疫反应的关键蛋白,但是作为RLRs成员的RIG-I和MDA5是如何识别病毒核酸需要进一步研究。本研究中,我们发现过表达人源G3BP1(Ras GTPase-activating protein-SH3 domain-binding protein 1)能够促进仙台病毒(Sendai virus,SeV)诱导的干扰素信号通路;下调或者敲除细胞中的G3BP1得到相反的结果。进一步研究发现人源G3BP1能够与RIG-I发生相互作用,与MDA5没有互作。作用机制研究表明,人源G3BP1能够减弱E3泛素连接酶RNF125介导的RIG-I的泛素化修饰,从而促进RIG-I的稳定性;另外,G3BP1能够结合5′pppRNA,并促进RIG-I与5′pppRNA的结合。我们的研究结果表明,G3BP1是RIG-I的共激活因子,为揭示RLRs介导的抗病毒天然免疫的调控机理提供了新的视角。同时,此前的文献报道口蹄疫病毒(foot-and-mouth disease virus,FMDV)的3C、L可以剪切猪源G3BP1,但G3BP1与3C和L没有相互作用,其具体的调控机制也不清楚。那么G3BP1是否与口蹄疫病毒其他蛋白相互作用?是否通过调节天然免疫而影响口蹄疫病毒等小RNA病毒的复制?我们的研究发现猪源G3BP1能促进SeV诱导的干扰素产生。体内和体外的实验表明G3BP1能够与FMDV 3A发生相互作用。进一步研究表明,过表达3A能通过上调自噬相关蛋白LRRC25的表达来降解G3BP1,抑制了G3BP1对RIG-I介导的信号通路的促进作用。其它小RNA病毒(SVV、EV71以及EMCV)的3A蛋白,也是通过上调LRRC25的表达来降解宿主G3BP1。这些研究结果表明人源与猪源的G3BP1都能促进SeV诱导的干扰素产生,人源G3BP1能够减弱E3泛素连接酶RNF125介导的RIG-I的泛素化修饰,而口蹄疫病毒等小RNA病毒的3A通过上调自噬相关蛋白LRRC25的表达来降解猪源G3BP1从而抑制RIG-I的表达。该研究为RIG-I介导的信号转导提供了新的分子机制,进一步揭示了口蹄疫病毒逃逸宿主天然免疫的新的分子机制,为提升新型口蹄疫疫苗设计提供新的理论依据。


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