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~(99m)TC标记多巴胺D2受体显像剂的研究

胡骥  
【摘要】:中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)受体显像为各种神经精神病 的诊断及其病理机制的探讨提供了强有力的手段,同时在了解中枢神经系统的 结构功能与新药的研究开发上亦具有重要的应用价值。~(99m)Tv。核素具有理想的核 物理性质(Eγ140kev,T_(1/2) 6.02h)且方便易得,其标记的药物在核医学显像应 用中占据了主导地位,因此发展~(99m)Tc标记的CNS受体显像剂一直是人们致力 探索的目标。 本文研究的主要目的是在已有的文献数据基础上,以舒必利(Sulpiride)为 分子模型进行受体配基的选择性修饰和~(99m)Tc的标记,设计合成了一种新的 ~(99m)Tc标记苯甲酚胺类D2受体显像剂。 在芳环的5位上引入疏基(替代磺酰胺基)合成了(S)-(-)-5-疏基-N -[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-2-甲氧基苯甲酰胺(简写为MBZM)左旋异 构体(单齿配体)。通过“ 3+l” 二元混合配体络合)的方案,联合三齿配体(简 写为SNS)和单齿配体与ReOCl_3(PPh_3)2反应制备出一种新的中性 ReO(MBZM)(SNS)配合物,经IR、~(1)HNMR、快原子质谱和元素分析确证为所 期化合物。水解动力学试验及Re(Tc)配合物制备试验表明N-甲基-二(2-异 硫腺-S-乙基)胺用作用N-甲基-二(2-疏基-S-乙基)胺的替代物是可行的, 从而克服了硫醇化合物易氧化的缺点。异硫脲基有希望成为一种新的较理想的 疏基(-SH)保护基团。 ~(99m)TcO_4~-洗脱液在氯化亚锡(SnCl_2·2H_2O)的还原下,与葡庚糖酸钙(Calcium glucoheptonate)或葡萄糖酸钠(Sodium gluconate)反应形成~(99m)TcO(V)-GH或 ~(99m)TcO(V)-Gluconate,再与上述二元混合配体进行配体交换反应得到的~(99m)Tc- MBZM。除三齿配体与单齿配体的不同配比之外,标记反应的温度时间和pH 值是~(99m)Tc标记物形成的主要影响因素。 中国原子能科学研究院博士学位论文 通过本文建立的反相HPLC法和薄层层析法分析表明,经固相革取法纯化后 咖1一棚ZM的放化纯大于99%。帅一mZM在生理盐水(室温~22℃)及与小牛 血清的温育~37C)试验中稳定性较好,但在L一半恍胺酸巾y幻dne)或谷眯甘肽(GSff 的竞争反应中稳定性较差。Cyseine或GSH可能与MBZM发生交换反应,转化成水 溶性更大的物质。 体外受体结合分析结果表明,ReoopZMXSNS)化合物对[’H—Spiperone与大 鼠纹状体膜蛋白的结合有竞争性抑制作用,其 IC。值和o值分别为 6.249X 10-h。N 和 1.235 X 10-7rnoN。 大鼠则an SP聊 Dawlcy p生物分布试验结果显示,忻c—MBZM在血液 中的清除较快,30Inin后降到0.444%IDg。在肝和肾脏中的放射性则持续较高,提 示H者为药物的主要排泄途径。尽管咖1一MBZM在脑中的摄取量偏低N.145% yg,Zmin),但其放射性滞留时间较长O.072%,啊,at 15min;0.072%,跳,at 3H。这一结果是否因为药物与脑内多巴胺受体的结合或者与脑内GSH进行交换 转变成亲水性物质而得以滞留,现在还不清楚。


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