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羟基萘和3-羟基菲作为多环芳烃暴露标志物的研究

黄传峰  
【摘要】: 致突变和致癌性的多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)的职业暴露是职业肺癌的主要原因,例如焦炉逸散物(Coke oven emission, COE)中含有的致突变和致癌性的多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)是导致焦炉工肺癌的主要原因。焦化生产已被国际癌症研究署(International Agency for Research on Cancer, IARC)归为“1类致癌物”,即“明确的人类致癌物”。反应暴露水平的生物标志物在PAHs接触工人危险度评价的危害性鉴定、剂量-反应评定、接触评定等环节起重要作用。因此,以PAHs代谢为基础,研究其外暴露标志物,寻找PAHs新的暴露标志物,对于精确的定量评价PAHs暴露水平,评价接触标志物与生物效应之间的关系,以及进行PAHs暴露危险度评价具有重要意义。 本论文建立了尿中羟基萘和3-羟基菲的液相色谱质谱检测方法,采用横断面分子流行病学设计探讨了147名PAHs暴露工人和58名非PAHs暴露工人尿中羟基萘和3-羟基菲与外暴露等级之间的关系,分析了与常用暴露标志物1-羟基芘之间的相关性;探讨了暴露标志物羟基萘和3-羟基菲与遗传损伤效应标志物(彗星Olive尾矩和基因组不稳定指标)和易感性生物标志物(外源性化学物代谢酶基因多态性)之间的关系。结果如下: 一、羟基萘和3-羟基菲检测方法与暴露标志物研究 建立了以氘代1-羟基萘为内标,用液相色谱质谱法同时测定尿中2-羟基萘、1-羟基萘和3-羟基菲的方法。本方法的检出限分别是0 .2μg/L、0.2μg/L和0.1μg/L;各指标的回收率在97.4%-103.0%范围内,批内精密度和批间精密度分别在1.4%-3.9%和1.8%-5.8%的范围内,该方法具有较高的准确度和精密度。 用该方法检测147名PAHs暴露人群和58名非PAHs暴露人群尿中羟基萘和3-羟基菲,分析用肌酐水平校正后的尿中羟基萘和3-羟基菲等代谢产物浓度与作业环境中萘和菲的暴露等级关系。结果显示PAHs暴露人群尿中羟基萘和3-羟基菲浓度显著高于对照人群,并且与外暴露等级间存在一定的剂量反应关系,其浓度存在非焦炉工炉底工炉侧工炉顶工的变化趋势。羟基萘和3-羟基菲与常用暴露标志物1-羟基芘之间具有很好的相关性,相关系数分别是0.593,P0.01和0.772,P0.01。对影响因素的分析发现吸烟不影响尿中3-羟基菲的浓度。 本研究表明尿中羟基萘和3-羟基菲可较好的反映多环芳烃暴露的内剂量水平,可以作为常用暴露标志物1-羟基芘的有效补充。 二、羟基萘和3-羟基菲与遗传损伤效应标志物的关联研究 分析了羟基萘和3-羟基菲与反映染色体损伤的双核细胞中微核、核芽和核质桥总数以及反映DNA损伤的Olive尾距等遗传损伤效应标志物之间的相关性。 将尿3-羟基菲浓度按照四分位法分为四个内暴露等级,基因组不稳定指标双核细胞中微核、核芽和核质桥总数有随内剂量水平增加而升高的趋势;Olive尾距也有随3-羟基菲水平增加而升高的趋势,但趋势不明显。在所有研究对象中,尿中3-羟基菲与基因组不稳定指标具有良好相关性(r=0.644,P0.01),与Olive尾距有一定的相关性(r=0.253,P0.01);但进一步分层分析仅在PAHs接触人群中发现3-羟基菲与基因组不稳定指标具有明显的相关性(r=0.295,P0.01)。 将尿羟基萘浓度按照四分位法分为四个内暴露等级,基因组不稳定指标双核细胞中微核、核芽和核质桥总数有随内剂量水平增加而升高的趋势;未发现Olive尾距随羟基萘水平增加而升高的趋势。在全体研究对象中,尿中羟基萘与基因组不稳定指标具有良好相关性(r=0.450,P0.01),与Olive尾距具有一定的相关性(r=0.207,P=0.005)。 三、羟基萘和3-羟基菲与外源性化学物代谢酶基因多态性的关系 外源性化学物代谢酶中存在大量的单核苷酸多态性(SNPs),部分外源性化学物代谢酶的基因多态性可影响个体对PAHs的代谢能力。本研究分析了参与萘和菲代谢过程的CYP1A1、CYP2E1、mEH和GST、NQO1等Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶常见基因多态性位点与PAHs暴露人群尿中3-羟基菲和羟基萘水平的关系。 在PAHs暴露人群中具有细胞色素P450 1A1 (CYP1A1)基因Val462突变型的尿中3-羟基菲浓度显著高于野生型个体(P=0.035);未发现Ⅱ相代谢酶与尿中3-羟基菲浓度的相关性。环氧化物水化酶(mEH)外显子3基因His113突变型的尿中羟基萘浓度显著高于野生型个体(P=0.015),而在非PAHs暴露人群中mEH外显子3基因His113突变型的尿中羟基萘浓度低于杂合子型个体(P=0.049),可能mEH外显子3基因His113多态性在影响萘的代谢方面存在环境-基因交互作用;未发现Ⅱ相代谢酶与尿中3-羟基菲浓度的相关性。 总之,本研究建立了液相色谱质谱法同时测定尿中2-羟基萘、1-羟基萘和3-羟基菲的方法,发展了新的生物标志物并进行了现场验证。分析了尿中羟基萘和3-羟基菲与外暴露环境中萘和菲的暴露等级关系,并探讨了影响其浓度的因素,表明羟基萘和3-羟基菲能够很好的反映萘和菲的暴露剂量,可作为新的多环芳烃暴露标志物应用。本研究还分析了新发现的暴露标志物与遗传损伤效应标志物的关系,进一步验证了其作为内暴露标志物的有效性。


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