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益气活血中药延缓增龄与高血压所致血管老化的机制研究

陶丽丽  
【摘要】:人口老龄化是现代社会发展的重要问题之一,心血管疾病是老龄人口死亡的主要病因,年龄是心血管疾病的独立危险因素。在增龄和心血管疾病中存在着明显的血管老化的表现,因此,对血管老化的研究成为老年病研究的热点。血管老化病变特征为血管壁的增厚和硬化,可以表现在血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和胞外基质水平。血管内膜增厚,内皮细胞结构和功能的改变,是血管老化在内膜的表现,本课题的前期研究已经进行了初步探讨。平滑肌细胞是血管中膜的主要成分,其异常增殖、迁移是血管老化的主要病理变化。本研究以血管老化为研究目的,在前期研究的基础上,选取血管平滑肌细胞为切入点,从整体、细胞和分子水平对增龄和疾病所致血管老化进行研究,通过探讨益气活血中药延缓血管老化的作用和机制,为中医药延缓血管老化提供科学依据。 本研究分为三个部分:文献综述、基础研究和临床研究。 1.文献综述通过对衰老相关文献的整理和归纳,总结了中西医关于衰老的理论,并对中医药延缓衰老的机制进行了阐述;通过对动脉僵硬度相关文献的复习,综述了常用检测动脉僵硬度的检测方法、临床意义和研究进展。 2.基础研究包括以下四个基础实验: 实验一:增龄与高血压对大鼠主动脉结构影响的实验研究 目的:观察增龄与高血压对动脉血管壁结构的影响。方法:分别对老年大鼠和青年大鼠、白发性高血压大鼠(SHR)和WKY大鼠的胸主动脉进行HE染色和Masson染色。结果:HE染色显示,老年大鼠和SHR大鼠的主动脉内膜增厚,隆起,中膜显著增厚,平滑肌细胞向内膜迁移,细胞增大;Masson染色显示,老年大鼠和SHR大鼠主动脉平滑肌、胶原相对含量显著升高。结论:增龄和高血压均可导致血管结构的改变,呈现血管老化的特征,提示高血压能诱发、促进血管老化的发生 实验二:大鼠胸主动脉平滑肌细胞的原代培养和鉴定 目的:探讨大鼠胸主动脉平滑肌细胞原代培养的方法,为血管病变的研究提供重要的实验材料。方法:采用组织贴块法培养大鼠胸主动脉血管平滑肌细胞,用倒置相差显微镜观察其生长状况,用免疫细胞化学染色法对细胞进行鉴定。结果:镜下可见培养细胞呈典型的“峰-谷”状生长,免疫组化染色显示胞浆内α-actin阳性表达。结论:本法简便、可靠,可获纯度较高、结构和功能良好的血管平滑肌细胞,为研究心血管疾病提供了良好的实验材料。 实验三:益气活血中药延缓老年大鼠血管老化的机制研究 目的:观察老年大鼠血管平滑肌细胞(VSMC)衰老的病理变化,以及人参三七川芎提取物的干预作用和机制。方法:采用原代培养的方法分别建立老年大鼠VSMC模型和青年大鼠VMSC模型,实验分为青年组、老年组、普罗布考(Probucal)组、中药低剂量组和中药高剂量组。采用SA-β-gal染色法观察细胞衰老改变,流式细胞仪分析细胞周期,免疫细胞化学法分析VSMC的MMP-9和TGFβ1含量,免疫荧光染色法检测MLCK的表达,RT-PCR和Western Bloting法检测各组细胞p16、cyclinD1、CDK4、pRb和PPARγ的mRNA和蛋白表达。结果:与青年大鼠相比,老年大鼠的VSMC增殖能力明显增强,人参三七川芎提取物能够减少老年大鼠VSMC的SA-β- gal表达,使细胞周期停滞于G1期,降低VSMC中MMP9、TGFβ1的表达,升高MLCK的表达,并且增加p16、Rb、PPARγ的mRNA和蛋白表达,减少cyclinD1、CDK4的mRNA和蛋白表达。结论:人参三七川芎提取物能够延缓老年大鼠VSMC衰老,通过细胞因子和p16-CyclinD/CDK-RB途径抑制VSMC增殖、迁移,增强VSMC的收缩能力,减少增龄导致的血管结构改变,提高血管弹性,延缓血管老化。 实验四:益气活血中药延缓SHR大鼠血管老化的机制研究 目的:观察SHR大鼠血管平滑肌细胞(VSMC)哀老的病理变化,以及人参三七川芎提取物的干预作用和机制。方法:采用原代培养的方法分别建立WKY大鼠VSMC模型和SHR大鼠VMSC模型,实验分为WKY组、SHR组、缬沙坦(Valsartan)组、中药低剂量组和中药高剂量组。采用SA-β-gal染色法观察细胞衰老改变,流式细胞仪分析细胞周期,免疫细胞化学法分析VSMC的MMP-9和TGFβ1含量,免疫荧光染色法检测MLCK的表达,RT-PCR和Western Bloting法检测各组细胞p16、cyclinD1、CDK4、pRb和PPARγ的mRNA和蛋白表达。结果:与WKY大鼠相比,SHR大鼠的VSMC增殖能力明显增强,人参三七川芎提取物能够减少SHR大鼠VSMC的SAβ-gal表达,使细胞周期停滞于G1期,降低VSMC中的MMP9、TGFβ1、MLCK表达,并且增加p16、Rb、PPARγ的mRNA和蛋白表达,减少cyclinD1、CDK4的nRNA和蛋白表达。结论:人参三七川芎提取物能够延缓SHR大鼠VSMC衰老,通过细胞因子和p16-CyclinD/CDK-RB途径抑制VSMC增殖、迁移,降低VSMC的张力,减少高血压导致的血管结构改变,延缓血管老化。 3.临床研究原发性高血压中医证侯特征及与血管老化相关性的研究 目的:研究原发性高血压中医证侯特征及与血管老化的相关性。方法:选择111例原发性高血压患者作为研究对象,24例健康人作为对照组,对高血压患者的临床症状进行证素分类,分析其临床证型分布,比较年龄、BMI、脉压、PWV和MMP-9、AGEs与高血压证型的相关性。结果:1.痰阻和阴虚是高血压患者的主要证素特征,其后依次是阳亢、气虚、血瘀、阳虚和血虚;2.高血压主要的临床证型为:阴虚阳亢证、痰浊壅盛证、痰瘀互阻证和阴阳两虚证;3.阴虚阳亢证的高血压患者年龄较小,体重指数(BMI)低于其他各组;4.痰瘀互阻证的年龄、PP、PWV显著增高,血清MMP-9、AGEs的含量也高于其他组。结论:中医的痰在高血压病的发病中起着重要作用,随着病程的进展,痰瘀互结与血管老化密切相关。


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