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糖痛方治疗糖尿病血管神经病变的临床与实验研究

黄达  
【摘要】:糖尿病周围神经病变和下肢血管病变是糖尿病常见的两种慢性并发症。神经功能检查发现,60%-90%的糖尿病患者有不同程度的周围神经病变,其中30%-40%的患者无相关临床表现;踝肱指数检查发现,50岁以上的糖尿病患者,下肢动脉病变的患病率高达19.47%-23.80%。糖尿病血管病变是糖尿病神经病变的病理基础,是糖尿病神经病变产生和加重的重要原因,两种病变密切相关,是引起糖尿病足和导致糖尿病患者下肢截肢的主要因素,严重影响了糖尿病患者的生存质量。近年来,中医药在防治糖尿病周围神经病变和下肢血管病变方面发挥了重要作用,它能够明显改善患者的临床症状、提高周围神经的传导速度、增加下肢血液供应,从而降低糖尿病足和下肢截肢的发生率。本文在导师“三型辨证”学术思想的指导下,依托导师承担的国家自然科学基金项目“从ICAM-1介导的神经细胞凋亡探讨中药干预糖尿病周围神经病变机制”,通过观察导师的经验方“糖痛方”的临床与实验疗效,探讨“糖痛方”治疗糖尿病血管神经病变的作用机制。全文由理论研究、临床研究和实验研究三部分组成。 1理论研究 理论研究由三章构成:第一章主要介绍林兰教授治疗糖尿病及其并发症的学术思想,详细阐述糖尿病“三型辨证”理论体系的形成过程、糖尿病“三型辨证”理论的临床应用、林兰教授辨治糖尿病周围神经病变和下肢血管病变的学术思想,以及中药“糖痛方”的组方依据。第二章介绍糖尿病周围神经病变的研究进展,总结近年来糖尿病周围神经病变的西医发病机制、中医病因病机以及治疗方法。第三章介绍糖尿病下肢血管病变的研究进展,总结近年来糖尿病下肢血管病变的西医发病机制、中医病因病机以及治疗方法。 2临床研究 目的:观察糖痛方加减治疗糖尿病血管神经病变的临床疗效,探讨糖痛方治疗糖尿病血管神经病变的作用机制。 方法:选择符合糖尿病周围神经病变(气虚血瘀型)的患者作为观察对象,随后分为两组:治疗组与对照组。两组患者均予饮食治疗、运动治疗,并根据每位患者的自身情况予以相应的降糖、降压治疗,对照组采用胰激肽原酶肠溶片治疗,每次240IU,3次/日,治疗组在对照组的基础上加用糖痛方加减方治疗,每日1剂,分2次服,共治疗3个月。采集患者的一般资料,如性别、年龄、身高、体重、病程等情况;根据中医临床症状积分表,对每一例患者治疗前、治疗后的临床症状进行评分;分别于治疗前、治疗后检测患者的空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPBG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、血脂水平、凝血功能、肝功能、肾功能、踝肱指数(ABI),采用肌电图仪检测周围神经传导速度,采用彩色多普勒仪检测下肢血管情况。最后,采用spss18.0统计学软件进行分析,显著性水平设定为a=0.05。 结果:1.中医临床症状积分比较:治疗前,两组患者的单项症状积分比较无统计学差异(P0.05);治疗后,与对照组比较,治疗组患者神疲乏力、气短懒言、头晕眼花、肢体麻木、肢体疼痛、肢端发凉症状明显改善(P0.05)。2.血糖水平比较:治疗前,两组患者FBG、2hPBG、HbAlc比较无统计学差异(P0.05);治疗后,两组患者FBG、2hPBG、HbAlc均明显下降(P0.05),治疗组与对照组比较无统计学差异(P0.05)。3.血压和体重指数比较:治疗前,两组患者收缩压、舒张压、体重指数比较无统计学差异(P0.05);治疗后,两组患者收缩压、舒张压、体重指数均明显下降(P0.05),治疗组与对照组比较无统计学差异(P0.05)。4.血脂水平比较:治疗前,两组患者血脂各项指标比较无统计学差异(P0.05);治疗后,对照组血脂各项指标均无明显改善(P0.05),治疗组CHO、TG、LDL-C下降明显,与对照组比较有统计学差异(P0.01)。5.凝血功能比较:治疗前,两组患者凝血功能各项指标比较无统计学差异(P0.05);治疗后,两组凝血功能各项指标均有所改善(P0.01),其中治疗组在“活化部分凝血活酶时间”和“纤维蛋白原”两个方面改善明显,与对照组比较有统计学差异(P0.01)。6.神经传导速度比较:治疗前,两组患者各条神经传导速度比较无统计学差异(P0.05);治疗后,治疗组各条神经传导速度均明显增加(P0.01),其中胫神经、腓总神经、腓肠神经传导速度增加明显,与对照组比较有统计学差异(P0.01)。7.踝肱指数比较:治疗前,两组患者踝肱指数比较无统计学差异(P0.05);治疗后,两组患者踝肱指数均明显升高(P0.01),与对照组比较,治疗组升高更明显(P0.05)。8.下肢血管多普勒超声检查:治疗前,两组患者股动脉、胭动脉、足背动脉直径比较无统计学差异(P0.05);治疗后,两组患者各条动脉直径均有所增粗(P0.05),与对照组比较,治疗组增加更明显(P0.05)。9.总疗效比较:治疗组总有效率为85.71%;对照组总有效率为65.91%,治疗组疗效优于对照组(P0.05)。 结论:糖痛方配合胰激肽原酶肠溶片治疗糖尿病血管神经病变患者,可以明显改善患者的临床症状,通过降低患者胆固醇、甘油三脂和低密度脂蛋白调节患者的血脂水平,通过抑制血小板聚集和降低纤维蛋白原水平调节患者的凝血功能,通过增加下肢动脉直径改善下肢血液供应,通过改善周围神经的血液供应减轻神经缺血缺氧进而提高周围神经传导速度。与对照组比较发现,糖痛方治疗糖尿病血管神经病变的机制与调节血脂水平和凝血功能密切相关,血脂水平和凝血功能的上述改变可以减少动脉血栓和斑块形成,从而改善患者下肢和周围神经的血液供应,进而提高患者的踝肱指数和周围神经传导速度,最终达到改善患者临床症状的目的。 3实验研究 目的:观察糖痛方对糖尿病大鼠肢体缺血再灌注后坐骨神经和股动脉的影响,探讨糖尿病周围神经病变和下肢血管病变的发病机制以及糖痛方的保护机制。 方法:110只雄性SD大鼠,随机选择18只作为正常对照组,剩余大鼠采用链脲佐菌素(STZ)腹腔注射形成糖尿病大鼠模型。饲养4周后,临时阻断糖尿病模型大鼠的腹主动脉、右侧髂动脉和右侧股动脉,形成糖尿病大鼠右下肢缺血再灌注模型,然后将其随机分为4组:模型对照组、糖痛方小剂量组、糖痛方中剂量组、糖痛方大剂量组。糖痛方小、中、大剂量组分别按成人每公斤给药剂量的3.5倍、7倍、14倍灌胃给药,模型对照组和正常对照组大鼠灌服纯净水,每日1次,灌胃8周。观察各组大鼠的精神状态、日常活动、进食量、饮水量、尿量及毛色变化情况,每2周测量1次大鼠体重和尾尖血糖;治疗后取血检测大鼠血浆sICAM-1、MPO、血脂水平;测量大鼠尾神经传导速度、坐骨神经传导速度及动作电位波幅;观察大鼠坐骨神经和股动脉形态学变化;分别采用ICAM-1、TNF-a、MPO、8-OHdG、tunel对坐骨神经和股动脉进行免疫组化染色;采用Western Blot检测大鼠右侧坐骨神经ICAM-1和MPO的表达水平;采用Real Time PCR检测大鼠右侧坐骨神经ICAM-1mRNA的表达水平。最后,采用spss18.0统计学软件进行分析,显著性水平设定为αt=0.05。 结果:1.大鼠体重比较:造模前(0W)各组大鼠体重比较无统计学差异(P0.05);分组灌胃前(5W),糖痛方小、中、大剂量组与模型对照组比较无统计学差异(P0.05),与正常对照组比较,各治疗组大鼠体重明显偏轻(P0.01);灌胃治疗后(13W),糖痛方小、中、大剂量组与模型对照组比较无统计学差异(P0.05),与正常对照组比较,各治疗组大鼠体重明显偏轻(P0.01)。2.大鼠血糖比较:造模后(OW)糖尿病大鼠血糖水平迅速升高,与正常大鼠比较有统计学差异(P0.01);分组灌胃前(5W),糖痛方小、中、大剂量组与模型对照组比较无统计学差异(P0.05),与正常对照组比较,各治疗组大鼠血糖显著升高(P0.01);灌胃治疗后(13W),糖痛方小、中、大剂量组与模型对照组比较无统计学差异(P0.05),与正常对照组比较,各治疗组大鼠血糖显著升高(P0.01)。3.治疗后血脂水平比较:与正常对照组比较,模型对照组大鼠血浆CHO、TG、LDL-C均明显升高(P0.01),经糖痛方小、中、大剂量治疗后CHO、TG、LDL-C逐渐下降,各治疗组与模型对照组比较均有统计学差异(P0.05)。4.治疗后血浆sICAM-1和MPO比较:与正常对照组比较,模型对照组血浆sICAM-1、MPO水平均明显升高(P0.01),经糖痛方小、中、大剂量治疗后,治疗组sICAM-1、MPO逐渐下降,各治疗组与模型对照组比较均有统计学差异(P0.01)。5.治疗后电生理各项指标比较:与正常对照组比较,模型对照组尾神经传导速度、坐骨神经传导速度及动作电位波幅均明显下降(P0.01),经糖痛方小、中、大剂量治疗后尾神经传导速度、坐骨神经传导速度及动作电位波幅逐渐升高,各治疗组与模型对照组比较均有统计学差异(P0.01)。6.形态学观察:与正常对照组比较,模型对照组大鼠坐骨神经和股动脉损伤明显,经糖痛方小、中、大剂量治疗后坐骨神经和股动脉损伤明显改善。7.免疫组化染色:与正常对照组比较,模型对照组坐骨神经ICAM-1、TNF-a表达水平明显增高(P0.01),股动脉ICAM-1、TNF-a、8-OHdG表达水平明显增高(P0.01),经糖痛方小、中、大剂量治疗后,坐骨神经ICAM-1、TNF-a表达水平逐渐下降,各治疗组与模型对照组比较均有统计学差异(P0.05),股动脉ICAM-1、TNF-a、8-OHdG表达水平逐渐下降,其中糖痛方中、大剂量组与模型对照组比较有统计学差异(P0.05)。8.TUNEL染色结果:正常对照组大鼠坐骨神经Tunel染色偶见凋亡细胞,模型对照组大鼠坐骨神经可见大量凋亡细胞,与正常对照组比较有统计学差异(P0.01),经糖痛方小、中、大剂量治疗后坐骨神经凋亡细胞逐渐减少,糖痛方中、大剂量组与模型对照组比较有统计学差异(P0.05)。9.Western blot检测结果:与正常对照组比较,模型对照组大鼠坐骨神经ICAM-1和MPO表达水平明显升高(P0.01),经糖痛方小、中、大剂量治疗后坐骨神经ICAM-1和MPO表达水平逐渐下降,糖痛方中、大剂量组与模型对照组比较有统计学差异(P0.01)。10.Real Time PCR检测结果:与正常对照组比较,模型对照组大鼠坐骨神经ICAM-1mRNA表达水平明显升高(P0.01),经糖痛方小、中、大剂量治疗后坐骨神经ICAM-1mRNA表达水平逐渐下降,各治疗组与模型对照组比较均有统计学差异(P0.01)。 结论:肢体缺血再灌注可以短期内同时引起糖尿病大鼠周围神经病变和下肢血管病变,表现为坐骨神经和股动脉形态学改变、坐骨神经传导速度下降和神经细胞凋亡增多,其发生机制与氧化应激和炎症反应增强密切相关,表现为血浆sICAM-1、MPO、坐骨神经ICAM-1、TNF-a、MPO和股动脉ICAM-1、 TNF-a、8-OHdG表达水平升高。糖痛方可以通过降低血浆sICAM-1、MPO.坐骨神经ICAM-1、TNF-a、MPO以及股动脉ICAM-1、TNF-a、8-OHdG的表达水平,减弱血管神经组织的氧化应激和炎症反应,从而减轻坐骨神经和股动脉损伤,使坐骨神经和股动脉形态学得以改善。


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