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鬼臼毒素衍生物的合成及其抗肿瘤活性的研究

陈再新  
【摘要】: 本论文报道了两大类新型鬼臼毒素衍生物的设计与合成,及其体外抗肿瘤 活性和构效关系的研究。 1.4β碳取代鬼臼毒素衍生物的设计与合成 鬼臼毒素及其衍生物的初步构效关系表明C环C_4位是一个重要的修饰位 点。在以前的工作中,我们合成了C_4位氧、硫、氮、硒不同原子取代的β构型 的衍生物,均具有较好的生物活性。但是对C_4位碳取代的鬼臼毒素衍生物的研 究进行得较少。我们在分析文献报道的基础上设计并合成了C_4位连接一个碳原 子的表鬼臼毒素衍生物:4-β-氰基-4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素(127)和4-β-羧 基4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素(128),并以这两个化合物为关键中间体合成4-β- 取代胺基羰基-4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素(Ⅰ)、4-β-烷氧羰基-4-脱氧-4'-去甲表鬼 臼毒素(Ⅱ)、4-β-烷硫基羰基-4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素(Ⅲ)。 在合成关键中间体4-β-氰基-4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素时,我们用干燥的粉 末状的氰化钾作为亲核进攻试剂,并在低温和三氟化硼乙醚络合物的催化下得 到了目标化合物,但产率较低(yield<10%)。进一步研究发现,在相同的条件下 使用三甲基氰硅烷作为亲核进攻试剂可以获得了较为理想的结果。由4-β-氰基- 4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素在冰醋酸/浓盐酸/水的混合溶剂中水解可得到关键中 间体4-β-羧基4-脱氧-4'-去甲表鬼臼毒素。在合成Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类衍生物时, 我们使用了二氯亚砜在温和的条件下合成酰氯中间体,不经分离直接加入胺、 醇或酚、硫醇或硫酚反应,可较高产率地获得Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类衍生物。我们 合成了Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类衍生物共82个,所有化合物均通过了MS、~1H-NMR 的鉴定。 上海医药工业研究院博士学位论文 2.4个-胺基类糖侧链鬼臼毒素衍生物的设计和合成 自etoposide成功地进入临床后,以其结构为基础的化学修饰的化学修饰开 展了很多。本小组曾在简化和模拟其结构的基础上设计并合成了4书-O-(2,3-H .、。____、.___。___,,。___、.、_,。,_.、。_.._ 羟基丙基)-4’.去甲表鬼臼毒素的缩醛(酮)衍生物,以及2”位分别为R和S 构型的手性衍生物。这些化合物的体外抑制L;。;。和 KB细胞的活性普遍高于 etoposide。根据生物电子等排原理,我们设计并合成了个p明基-类糖侧链*脱 氧-4’-去甲表鬼臼毒素衍生物(IV)。并为了考察了2”的手性对活性的影响,合 成了 2”位分别为 R构型和 S构型的衍生物(V、VI)。 一_“。”0_f”0。~2/ 0 /wy~~y /~~by HN\J。HN_。HN 乙 j。 ”on.-J/一一巳”Yn一十一巳 叩 \一一十一R。 0、Mtwxwar~- RIO、。”N。/””w~- RIO、Mtwxarx*~--、RI { 11 SO 气【l 二0 二 IPIO \J-’11八l‘J」八 卜’ID/- oxguir*HH(“N-rvH(ox’--xxx 口00 H,CW ’Nx oCH。H。Cty \x oCH。H。Cty W oCH。 OH OH OH IV V VI 我们利用个p-NH厂个脱氧*’、去甲表鬼臼毒素和消旋甘油醛,在还原胺化条 件下得到消旋的个卜门”,3’-二羟基丙胺基)*脱氧4’-去甲表鬼臼毒素。在 合成IV类衍生物时必须以4个 Q’,3”,二羟基丙胺基)4-脱氧叶’-去甲表鬼臼 毒素的盐酸盐为原料,在干燥的1,2-二氯乙烷溶液中,TSOH催化回流条件下与 口口回回回L 口回口回口柏——回_回D 屯 咆…回 口 巴D 醛(酮)反应,可较高产率地得到IV类衍生物。我们共合成了IV类衍生物27 个,均通过了MS、’H-NMR的鉴定。 在合成V类、VI类衍生物时,我们分别以 L-Gulono-1,4-lactone和 D- Mannitol为原料,合成具有不同取代基的手性甘油醛缩醛(酮人再和个p-NH。- 4脱氧-4’-去甲表鬼臼毒素,在还原胺化的条件下得到V类、VI类衍生物。我们 共合成了V类衍生物12个、VI类衍生物18个。所有化合物均通过了MS、’H- NMR的鉴定。 3.4P碳取代鬼臼毒素衍生物的体外抗肿瘤活性及其构效关系 我们对所合


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