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氨基糖苷类抗生素的肾毒性比较及毒理基因组学研究

杨涛  
【摘要】:肾脏是药物(化合物)毒性作用的主要靶器官之一。很多药物进入体内可引起肾脏毒性损伤。多年来,药物的肾毒性评价研究主要通过传统的毒性评价方法——动物体内实验来进行。而利用体外细胞模型在药物开发早期对先导化合物进行毒性评价和优化筛选是发现毒理学研究的发展趋势之一;以基因芯片技术为研究平台的毒理基因组学的出现弥补了传统毒性实验中存在的许多不足,并已对毒理学的研究方法、毒性评价的模式产生影响。 威替米星是在奈替米星合成过程中发现的一种新型氨基糖苷类化合物,具有比奈替米星更好的抗菌活性,其肾脏毒性及其作用机制尚未见报道。 本课题利用SD大鼠和体外培养的人肾小管上皮细胞系(HK-2)研究了新药威替米星(Vertilmicin,VTM)及另外两种氨基糖苷类抗生素——奈替米星(Netilmicin,NTL)和庆大霉素(Gentamicin,GM)的肾脏毒性,从体内和体外比较这三种药物的肾毒性大小,探讨体外培养的肾小管上皮细胞模型在早期肾毒性评价筛选中的应用价值;并利用毒理基因组学技术观察了氨基糖苷类抗生素对HK-2细胞基因表达的影响,研究其肾毒性作用的分子机制,进而为氨基糖苷类抗生素的肾毒性监测及安全应用提供参考,也为新型氨基糖苷类抗生素的研发提供毒理学信息。 一、威替米星、奈替米星和庆大霉素对SD大鼠的肾毒性比较研究 SD大鼠连续肌肉注射威替米星、奈替米星、庆大霉素15天,每天给药一次,剂量分别为25、50、100mg/kg,停药后恢复期观察2周。于给药7、15天后24小时及停药恢复2周后进行解剖。检测肾功能相关的血液生化指标、尿液指标,并进行肾


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