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抗肿瘤新药UTD1的毒理学和毒代动力学研究

李萍  
【摘要】:UTD1是Ⅰ类抗肿瘤新药,其作用机制与紫杉醇类似。与紫杉醇相比,UTD1有较高的水溶性,较低的浓度即可保持很高的抗肿瘤活性。本文通过犬静脉滴注UTD1长期毒性及毒代动力学研究以及其对人和犬肝微粒体细胞色素P450同工酶影响的体内和体外研究,对UTD1进行了综合性安全性评价。 Beagle犬静脉滴注UTD1 3个月,停药后恢复期观察4周,剂量分别为20、40和80mg/m~2(1、2和4mg/kg)。进行一般征状观察、血液学、血清生化、系统解剖和病理组织学检查等,结果发现UTD1最主要的毒性作用是对消化道尤其是下端肠段粘膜的损害,但停药后损伤可迅速修复,其对造血系统的轻度抑制作用在停药后亦可迅速恢复,另外,UTD1可引起雄性犬睾丸萎缩,短期内未恢复。 在长期毒性研究首次给药及末次给药5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h和72h采血,用LC-MS测定血清中UTD1浓度,统计分析C_(max)、AUC和MRT等参数,结果发现首次给药后各药动学参数与末次给药后相比无统计学显著性差异,说明在本实验的给药条件下药物在体内无明显蓄积。 在长期毒性研究给药期末及恢复期末取犬肝,用差速离心法制备肝微粒体,加入一系列浓度的特异性底物,与辅酶β-NADPH共孵30min后,用HPLC测定代谢产物的生成量以确定肝细胞色素P450同工酶的相对活性,结果发现UTD1对CYP1A2、CYP3A4有剂量依赖性抑制,进一步用人肝微粒体进行体外研究发现其对CYP1A2、CYP3A4的抑制为竞争性和非竞争性的混合性抑制。


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