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转录因子MEF2A基因多态性及其突变型体外活性的研究

王群  
【摘要】:冠状动脉心脏病(CAD)是发达国家导致丧失劳动能力和死亡的主要原因。在包括中国在内的发展中国家,伴随工业化和城市化而发生的生活方式的不良改变,正在增加心脑血管病的患病风险。CAD是由遗传和环境因素共同作用所导致的多基因疾病,研究CAD的遗传危险因素,从基因水平阐明CAD的发病机制已经成为医学研究的热点。转录因子MEF2A的突变基因作为家族性CAD致病基因的确定,揭示了CAD发病机理中一个新的信号通路,该研究成果被美国心脏病协会评为2004年十大进展之一。另一方面,调查发现在散发CAD患者和正常人群中缺乏关键性的MEF2A突变,对MEF2A突变的致病性存在争议。 为调查转录因子MEF2A突变在一般人群中的发生状况,评估MEF2A突变作为CAD遗传危险因素在中国北方人群中的意义,我们利用单链构象多态性分析和DNA测序技术,在北京地区无亲缘关系的汉族健康人群中进行了MEF2A全部外显子的多态性分析。结果发现,除第9和11外显子外,其余外显子未发现多态性位点。其中,9外显子中存在C1305T的多态性,但没有氨基酸水平的改变。在11外显子序列分析中,各发现1例9nt插入(INS)和3nt缺失(DEL)突变,均导致氨基酸水平的改变,两种突变的基因型均为杂合子型。 为进一步了解MEF2A突变型功能的变化,我们分析了其核定位和转录调节功能。研究中克隆并构建了两种突变型的绿色荧光蛋白融合蛋白表达载体,分别转染HeLa和293T细胞。两种细胞的转染结果均表明,INS和DEL突变型仍具有正常的核定位功能。另外,本研究采用双荧光素酶报告基因测试系统分析了MEF2A突变型转录调节功能,检测其反式激活HRC启动子/增强子转录功能的变化情况。293T和HeLa细胞的转染结果均表明,两种MEF2A突变型的转录调节功能没有改变。 我们通过在一般人群中筛查MEF2A基因多态性,为进一步的MEF2A多态性与CAD相关性研究奠定了基础。同时,首次发现了MEF2A插入和缺失两种突变型,丰富了在不同研究人群中MEF2A的突变类型。对其核定位和转录激活功能的研究,有助于解释MEF2A突变对于散发CAD可能的致病性,对于评估MEF2A突变作为CAD遗传危险因素在中国北方人群中的意义具有重要作用。 可以相信,分子遗传学研究将对CAD的早期诊断、治疗和预防产生根本性


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