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口服用利福平海藻酸钠微球给药系统的研究

王心静  
【摘要】: 研究背景 结核病复发和结核菌耐药现象日益严重,尽管产生原因复杂,但其中一个十分重要的因素是治疗疗程长,患者不能规律足量用药至疗程结束,这是世界各国结核病治疗普遍面对的问题,在保证治疗效果的前提下,减少药物剂量、延长服药间隔时间,药物依从性的问题会得到有效的解决。为了能够获得在体内发挥长效作用的抗结核药物制剂,我们选择生物相容性天然高分子材料海藻酸钠作为载体,以利福平为模型药物。通过处方筛选、体外释放实验和体内研究,获得长效可生物降解微球制剂。 研究方法和结果 1、口服利福平海藻酸钠缓释微球的制备研究:采用高压静电液滴法制备载利福平海藻酸钠微球,显微镜法测定微球粒径,紫外分光光度法,波长333nm,测定微球包封率,用单因素分析方法考察了海藻酸钠质量浓度、海藻酸钠与利福平质量比、交联时间、硬脂酸以及高压静电调控指标对微球包封率和粒径的影响。最终微球制备的条件为:(质量比)利福平:硬脂酸=1:1、(质量比)利福平、海藻酸钠=1:2、海藻酸钠浓度2%、交联时间20分钟、电压1.5万伏,通过控制工艺过程可以制备出包封率、载药量较高的微球,微球外观圆整,粒径分布均匀,平均粒径70.2μm,包封率81.5%,载药量15.8%。 2.微球体外释放实验:释放环境分别为盐酸溶液(pH1.2)或磷酸盐缓冲液(pH7.4),采用紫外分光光度法测定利福平微球体外累计释放率,波长254nm。由于在酸性环境中,海藻酸钙收缩,形成更紧密的网络结构,微球在盐酸溶液中2小时内释放20%,55小时内累计释放率50%,微球在pH7.4磷酸盐缓冲液中的释放分为两相:突释相和缓释相,前5小时释放速度较快,随后呈现一个缓慢的释放过程,持续释放55小时,累计释放率96.8%,释放完全。考察了海藻酸钠浓度和硬脂酸对微球的释放影响,海藻酸钠浓度低于2.5%之前以及硬脂酸的存在显著影响微球的体外释放。 3、进行了微球和普通粉剂的大鼠体内的药动学比较研究。普通粉剂12小时后的血药浓度低于药效杀菌浓度,微球组达峰时间比普通粉剂组明显滞后,具有明显的缓释作用,在36小时内血药浓度始终维持在有效杀菌浓度之上。表明药物在体内具有长效作用。结论:以海藻酸钠、硬脂酸为载体材料,用静电液滴法制备的利福平微球,球径小、包封率高,维持有效杀菌血药浓度时间长,制备工艺简便,可以推广至抗结核药的改良。


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