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GNAS1基因T393C单核苷酸多态性与非瓣膜性房颤的相关性研究

李虹  
【摘要】:一.研究背景 心房颤动简称房颤,是一种十分常见的心律失常,房颤发生率随着年龄增长明显增加,且预后不良。人群的房颤发病率约0.5%,60-69岁和80-89岁人群的房颤发病率可分别为2%和9%,其病死率1%-3%。房颤发作呈阵发性或持续性。绝大多数房颤继发于器质性心脏病,常见于风湿性心脏病、冠心病、高血压性心脏病、甲状腺功能亢进、缩窄性心包炎、心肌病、感染性心内膜炎以及慢性肺源性心脏病等。房颤也可见于正常人,可在情绪激动、手术后、运动或急性酒精中毒时发生。心脏与肺部疾病患者发生急性缺氧、高碳酸血症、代谢或血流动力学混乱时亦可出现房颤。部分发生在无器质性心肺病史的患者,称为孤立性房颤。老年房颤患者中部分是病态窦房结综合征的心动过速期表现。房颤又可分为瓣膜性和非瓣膜性,所占比例分别为12.9%和87.1%。非瓣膜性心房颤动是指除各种原因导致的瓣膜及其附属结构损害造成的房颤之外的其他各类房颤。房颤并体循环栓塞的危险性甚大。栓子来自左心房,多在左心耳部,因血流淤滞、心房失去收缩力所致。非瓣膜性心脏病者合并房颤,发生脑卒中的机会较无房颤者高。二尖瓣狭窄或二尖瓣脱垂合并房颤时,脑栓塞的发生率更高。现在学者认为孤立性房颤未伴高危因素患者无需抗凝治疗。房颤的治疗目前主要包括抗心律失常药物治疗、抗凝治疗、射频消融,或者联合治疗。但是药物治疗疗效不佳,并存在药物安全性等问题。近来肺静脉电隔离逐渐成为房颤标准化治疗,虽然肺静脉电隔离疗效高于抗心律失常药物治疗,但仍有复发,需反复进行治疗。房颤是多因素疾病,具有复杂的致病机制,目前尚未完全明确。心房电重构和结构重构是房颤发生发展的重要机制,神经-内分泌异常可能是房颤心房重构的核心机制,自主神经系统(ANS)和肾素—血管紧张素系统(RAS)激活是关键。ANS在心房颤动发生与维持以及在其消融治疗中起重要作用。ANS主要是通过释放神经递质,与相应的受体结合后调节心肌细胞膜离子通道的通透性实现对心脏电活动的影响。交感神经节后纤维释放去甲肾上腺素,与心肌细胞膜上的p受体结合并使之激活,p受体激动后,Gs蛋白α亚单位能够偶联活化的p-AR,激活腺甘酸环化酶(AC),促进胞浆内的三磷酸腺苷(ATP)转变为环磷酸腺苷(cAMP),使细胞内的cAMP水平升高,后者作为细胞内第二信使将引起cAMP产物和蛋白激酶A(PKA)活性增强,从而激活细胞内一系列效应。G蛋白是一种重要的信号传导蛋白,目前发现分为Gs、Gi、Gq和G12四大类,由α、p和γ三亚基组成,它的主要功能是将细胞外的信号传递到细胞内。G蛋白有两种构象,一种以αβγ三聚体存在并与鸟苷二磷酸(GDP)结合,为非活化型;另一种构象是α亚基与GTP结合并导致βγ,二聚体脱落,此型为活化型。人Gs蛋白α亚基基因(GNAS1)定位于染色体20q13.2-13.3,其5号外显子第393位单核苷酸存在一个沉默单核苷酸突变,使编码异亮氨酸密码子由ATT突变成ATC(ATT→ATC,Ilel31),从而增强AC活性。心率变异性(HRV)分析是Honand和Lee在1965年发现并首次应用于临床,是一种能有效反映自主神经调节功能的无创性检测手段。动态心电图中的HRV分析目前多采用线性检测范围内的时域法和频域法,有心血管系统的神经及体液调节的大量信息,能够定量反映自主神经活性及其调节功能的检测方法,对数据的分析后可得到自主神经系统的信息,定量评估心血管疾病自主神经的紧张性、均衡性及其对活动的影响,具有非常重要的临床价值。HRV时域指标24h全部正常RR间期的标准差(SDNN)主要反映自主神经活性变化,24h内每5min的RR间期平均值的标准差(SDANN)反映交感神经张力变化,相邻RR间期差值)50ms的个数占总心跳次数的百分比(PNN50)对迷走神经张力变化较为敏感。在频域分析指标中,低频功率(LF)反映自主神经总的作用,但交感神经占优势,高频功率(HF)主要反映迷走神经的作用。ANS参与了房颤的的发生和维持,但是GNSA1基因多态性与交感神经活动规律的关系尚未明确。因此选择CNSA1作为研究的目的基因,我们收集非瓣膜性房颤患者的血标本,观察HRV指标,进一步探讨GNAS1基因T393C位点单核苷酸多态性(SNP)与非瓣膜性房颤的相关性。旨在为将来非瓣膜性房颤的基因诊断和基因治疗打下基础。 二.目的 1.分析GNAS1基因T393C位点SNP与中国汉族人群非瓣膜性房颤的相关性,发现有临床意义的SNP位点。 2.探讨GNAS1基因T393C位点与交感神经活动规律的关系。 3.探索ANS对非瓣膜性房颤发生和维持的机制。 三.研究对象 2011年2月至2011年4月从暨南大学附属第一医院医院心血管内科住院病例筛查研究对象共81例。入选人群经询问病史,体检、实验室检查(血、尿、便常规、血脂、血糖、肝肾功能等)、心脏超声等均无异常,达到病例组和对照组基线条件基本相互匹配。 病例组41例,其中男20例,女21例,年龄65.15±10.97(38~85)岁。其纳入标准:①静息12导心电图、24h动态心电图测试均提示有房颤,不伴其他心率失常;②经体表心电图、胸部摄片、超声心动图、生化功能、心肌酶谱、部分行冠状动脉血管造影等排除了高血压、冠心病、扩张型和肥厚型心肌病、致心律失常型右室心肌病、心脏瓣膜病等器质性心脏病;③排除了病态窦房结综合征、长R-R间期、ⅡⅡ度或高度房室传导阻滞等心律失常;④排除了电解质紊乱和代谢性疾病,如风湿性关节炎、糖尿病等。 对照组40例,男20例,女20例,年龄65.45±11.02(39-88)岁。其纳入标准:无房颤及其他心律失常,亦符合上述排除标准。 四.方法 两组病例资料均建立临床资料观察表,详细记录患者年龄、性别、身高、体重、吸烟、饮酒、心率等一般情况。所有研究对象均进行静息12导心电图、24h动态心电图测试,记录24h平均心率、SDNN、SDANNindex、SDNNindex、rMSSD、pNN50、LF、HF以及LF/HF。所有患者均抽取清晨空腹静脉血,血液用EDTA抗凝管盛放,按试剂盒操作逐步从外周血细胞提取脱氧核糖核苷酸(DNA),分装后置于一40℃保存。所有受试者采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)测定GNAS1基因T393C位点SNP。PCR产物琼脂糖凝胶电泳检测异常DNA电泳带。最后DNA测序检测GNAS1变异位点。分别比较两组之间不同基因型及等位基因频率的分布特点以及与HRV的关系。 五.结果 1.通过PCR-RFLP对GNAS1基因T393C位点的检测,我们发现中国汉族人群中存在T393C位点SNP。 2.病例组与对照组GNAS1基因T393C位点TT、TC、CC基因型频数分别为8、17、16和21、13、6,差异有统计学意义(X2=10.896,P=0.004)。病例组与对照组FokI-等位基因、FokI+等位基因频率分布为40.24%、59.76%和68.75%、31.25%,FokI-等位基因、FokI+等位基因频率分布为33、49和55、25,差异有统计学意义(X2=13.261,P0.05)。FokI+等位基因频率在病例组中较对照组明显增高。 3.相对TT基因型而言,CC纯合子型、TC+CC基因型能显著增加非瓣膜性房颤发生的危险性,OR值(95%CI)分别为7.000(2.021~24.246)和4.559(1.693~12.280),P值分别为0.002和0.003,其中TC杂合子型相对于TT来说,OR值为3.433(1.156~10.193),P值为0.026。故认为杂合子TC、纯合子型CC可能是非瓣膜性房颤发生的危险因素。 4. LF/HF在病例组、对照组中位数分别为14.5和10.61,平均秩次分别为26.61和55.04;两组比较有统计学差异(P0.05),病例组LF/HF较对照组高。 5. TT、TC、CC三种基因型间的LF/HF差异具有统计学差异(X2=22.546,P0.05),其平均秩次分别是27.53和40.73、59.11,即CCTCTT。我们可以推断CC基因型的LF/HF增加最明显,其次是TC基因型,再次TT基因型。pNN50、LF、LF/HF在不同基因型间差异有统计学意义(P0.05)。 六.结论 1. GNAS1基因编码区第5号外显子中T393C位点SNP存在于中国汉族人群中。 2.非瓣膜性房颤病例组SDNN、rMSSD、pNN50。LF。HF。LF/HF均高于对照组,说明非瓣膜性房颤患者交感神经张力及迷走神经张力均有增加。 3. GNAS1基因T393C位点SNP与中国汉族人群非瓣膜性房颤的发生有明显的相关性,FokI+等位基因可能是其易患基因。 4. GNAS1基因T393C位点SNP与LF/HF的大小有明显的相关性,其与LF/HF的关系为:CCTCTT。 5. GNAS1基因T393C位点SNP影响非瓣膜性房颤发生的可能机制:C等位基因突变导致Gs蛋白功能改变,增加AC活性,使细胞内cAMP含量,从而激活PKA,进而增加其发病风险。


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