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社区和临床高尿酸血症及其相关疾病系列研究

邹贵勉  
【摘要】:背景:不论是在发达国家还是在发展中国家,慢性肾脏病(CKD)、高血压、糖尿病和心血管疾病都构成了当今最主要的慢性非传染性疾病(CND),这些患者中相当一部分会发展成为终末期肾病(ESRD)而需要依赖透析和移植治疗,在西方国家,高血压和糖尿病已成为ESRD最主要的病因,成为世界各国政府和人民不堪重负的医疗负担。面对日益严峻的现实,国际肾脏病学会(ISN)启动了在发展中国家进行慢性肾脏病、高血压、糖尿病和心血管疾病(KHDC)早期筛查与综合干预的计划。本课题为ISN在桂林市KHDC计划的一部分,在ISN的原KHDC计划基础上,增加了血尿酸这一关键指标,尿酸已不只是肾功能的指标之一,高尿酸血症(HUA)还可能是代谢综合征的组成成分。研究发现其参与氧化应激、炎症反应、动脉硬化和肾损害,与CKD、高血压及代谢性疾病之间的关系非常密切,可能在这些疾病之间起桥梁作用。而且随着生活方式的改变,HUA的患病率不断增高,其在肾脏病、代谢综合征及心脑血管疾病发生发展中所发挥的作用也越来越受到关注。本项目得到了ISN和广西科技厅的资助,旨在获取社区居民、肾移植及血液透析患者中HUA及其主要相关疾病如CKD、高血压、糖尿病和心血管疾病的流行病学资料,研究HUA患病率和危险因素,及其与CKD、高血压、糖尿病和心血管疾病的相互关系,为加强HUA及其主要相关疾病的防治研究提供科学依据。 目的: 1.研究社区人群HUA患病率及其影响因素; 2.研究HUA与CKD、高血压、糖尿病、心血管疾病和代谢综合征等疾病之间的相互关系,分析HUA在这些常见共患疾病的发生发展中可能发挥的作用; 3.研究肾移植患者HUA患病率及其危险因素; 4.研究血液透析对ESRD患者尿酸清除率及其影响因素; 5.探讨降低肾移植患者及普通人群HUA患病率的可行方案; 6.建立大样本HUA人群信息库,为前瞻性随访做准备。 方法: 1.社区流行病学调查 通过对桂林市象山区年龄在18-75岁之间的常住社区居民进行分层随机横断面调查,共筛查7733人,资料有效的有7047人,其中男性3130人,平均年龄44.13±14.58岁;女性3917人,平均年龄45.11±13.96岁。首先与市各级政府机关进行沟通,争取得到最大的支持,对所有参与筛查的医务人员进行严格的SOP培训,对社区居民进行广泛的动员和宣传。对社区居民进行工作情况、受教育情况、饮食生活情况、家族史、既往史、现病史等问卷调查,由专门培训的医护人员进行体格检查,包括血压、身高、体重、腰围、臀围等。同时收集空腹静脉血和晨尿标本,在固定的检测中心,由固定检验人员进行血糖、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血肌酐(Cr)、尿酸(SUA)、胰岛素、超敏C反应蛋白(hsCRP)、尿常规、尿肌酐和尿微量白蛋白等检测,计算尿微量白蛋白排泄率(ACR=尿微量白蛋白/尿肌酐mg/g)、eGFR和胰岛素抵抗HOMA-IR, eGFR采用MDRD公式:eGFR (ml/min/1.73m2)=186×(Scr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742女性),HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5。肾功能、血糖、血脂等通过全自动生化仪检测,仪器型号为奥林巴斯AU400,试剂购买于科华公司;尿微量白蛋白和hsCRP用定时散射比浊法检测,仪器为Nephstar特定蛋白分析仪,试剂购买于国赛公司。胰岛素用化学发光法检测,仪器型号为雅培AXSYM,试剂购买于雅培公司。所有数据由专职人员输入ISN指定的EpiData数据库。 2.肾移植患者高尿酸血症研究 采用回顾性研究,选择观察了2003年1月-2005年12月在本中心进行肾移植且移植后,肾功能恢复正常患者216例,其中男146例,平均年龄(40.98±11.09)岁,女70例,平均年龄(40.01±11.62)岁。排除原发病为糖尿病肾病和痛风性肾病的患者,所入选病例的免疫抑制方案均为:环孢素A+咪唑立宾+糖皮质激素。为比较移植前后高尿酸血症对移植肾远期功能的影响,将病例分为4组:尿酸正常组、移植前高尿酸血症组、移植后高尿酸血症组、移植前后尿酸均高组。为比较移植后不同血清尿酸水平对移植肾远期功能的影响,将所有病例根据术后血尿酸水平分为3组。 3.血液透析患者高尿酸血症研究 对象为2010年1月以后到本血液净化中心血液透析的200例连续病例,其中男性128例,女性72例,平均年龄(43.87+13.39)岁,按年龄分为3组,根据透析状况进行分为4组:透析量每周12小时组,8-10小时组,少于8小时组和新开始透析组。进行透析前后尿毒症毒素(Cr、SUA、尿素和胱抑素C)水平比较,计算各年龄组和不同性别患者透析前后血尿酸水平及HUA的患病率。患者透析治疗均采用一次性使用低通量透析器,膜面积为1.5m2,分析透析对尿酸清除率及其影响因素,另对27例新开始透析的患者,使用了大剂量利尿剂治疗,比较利尿剂治疗对患者尿量、透析超滤量和尿酸水平的影响。 4.诊断标准 CKD诊断依据2004年版KDIGO指南;高血压诊断标准依据2005年修订的《中国高血压防治指南》;糖尿病诊断依据美国糖尿病协会2007年的标准,根据血糖水平和过去治疗史分为血糖正常、空腹血糖受损和糖尿病3组;高尿酸血症诊断依据血尿酸水平男性≥420μmol/L (7mg/dL),女性≥360μmol/L (6mg/dL),并根据血尿酸水平进行分组研究;代谢综合征诊断(MS)依据2005年国际糖尿病联盟(IDF)的诊断标准;高脂血症诊断标准依据《中国成人血脂异常防治指南(2007版)》。 5.统计学分析 使用统计学软件SPSS13.0,多组间计量资料比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA),计数资料用卡方检验,等级资料(有序变量)用非参数(Kruskal-Wallis)检验,样本率与总体率比较用二项分布检验(Binomial),相关关系采用偏相关分析(Partial Correlation),危险因素分析采用二分类logistic回归分析,P0.05具有统计意义。 结果 1.社区流行病学调查 所有接受筛查居民的主要基本资料:男性居民占44.4%,女性为55.6%,吸烟者占23.6%,饮酒者占35.6%。CKD患病率为12.6%,其中男性15.0%,女性10.8%,P0.01;高血压患病率为22.0%,其中男性24.9%,女性19.6%,P0.01;糖尿病患病率为6.6%,其中男性7.0%,女性6.3%,P0.05;代谢综合征患病率为19.1%,肥胖占40.1%,血脂异常占52.7%,胰岛素抵抗患病率为5.0%。 高尿酸血症流行情况:在社区居民中,平均尿酸水平为340.1μmol/L(95%CI: 337.1~343.1μmol/L); HUA的平均患病率为24.1%,男性为32.8%,显著高于女性的16.8%(P0.01),男性HUA的发病风险高于女性(OR=2.43);男性和女性患病率在30岁以下分别为31.4%和11.3%(P0.01);在30-59岁分别为33.3%和15.0%(P0.01);在60岁以上分别为32.2%和33.2%(P0.05)。 影响血尿酸水平的相关因素:在社区人群中,用血肌酐校正后,血尿酸水平与体重(或BMI)、腰围、女性年龄等因素有关(P0.01)。未受教育者和无工作者HUA的患病率最高,分别为33.6%和41%,其平均SUA水平也较高,男性分别达到400.22±99.87μmol/L和418.92±107.61μmol/L,女性也分别达到330.76±78.56μmol/L和312.2±76.30μmol/L。饮酒和吸烟对尿酸水平也有显著影响,经常饮酒和过去吸烟者尿酸水平最高,分别达到410.99±111.75μmol/L和408.50±111.89μmol/L, HUA患病率也最高,分别为48.5%和41.0%,少量饮酒和不饮酒组HUA患病率最低,均在21%左右,无显著差异。在各种合并症中,慢性肾脏病(CKD)和高血压患者HUA患病率较高,分别为26.4%和35.3%;平均尿酸水平也相似,分别为354.71±103.59μmol/L和356.08±93.89μmol/L。正常尿酸者与高尿酸者CKD的患病率分别为18.4%和10.8%,P0.01,高尿酸者CKD风险为尿酸正常者的1.87倍,在男性为1.91倍,在女性为1.67倍;在高尿酸者中,男性患CKD风险为女性的1.55倍。高尿酸者CKD风险高于尿酸正常者(OR=1.87,其中男性OR=1.94,女性OR=1.67);在高尿酸者中,男性患CKD风险高于女性(OR=1.50)。高尿酸者患高血压风险高于为尿酸正常者(OR=1.8,其中在30岁以下组OR=3.3,在30-60岁组OR=2.1,60岁以上组差异不明显)。在不同尿酸水平的居民中,第3和第4四分位尿酸水平组,高血压患病率明显增高,分别为35.0%和50.7%;尤其与收缩压增高为主,回归分析发现尿酸是高血压发病的独立风险因素。在MS及其组成成分阳性的居民中,平均SUA水平显著高于阴性的居民,而患HUA的居民,MS及其组成成分患病率也显著高于非HUA的居民,P0.01,OR值为1.6-2.6。而糖尿病与非糖尿病患者HUA患病率无显著差异,分别为25.6%和24.2%。研究尿酸与血脂的关系时,发现血尿酸水平越高,脂代谢异常越显著,并且胰岛素水平和hsCRP水平也越高,P0.01或P0.05。肾功能受损严重程度也和部分脂代谢异常有关,但与胰岛素和超敏C反应蛋白水平关系不显著。相关分析发现:尿酸水平与TG、胰岛素和超敏C反应蛋白水平呈正相关,相关系数分别为0.211、0.042和0.046,P0.05。 2.肾移植患者高尿酸血症研究 在肾移植患者中,引起慢性肾功能衰竭的原发疾病主要是慢性肾小球肾炎(60.6%)、小管间质肾病(24.2%)、高血压肾病(6.9%)、糖尿病肾病(5.6%),仅有6例(2.7%)为原发性HUA。移植前患者HUA患病率39.8%,其中男性为30.8%,女性患者为58.6%;移植30天后肾功能恢复正常时,HUA患病率为38.0%,其中男性患者为26.7%,低于移植前,P0.01;但女性患者为61.4%,与移植前相比差异无显著性意义。女性患者肾移植后HUA患病率高于男性患者(P0.05)。男女患者移植后SUA水平均(分别为405.80±94.10μmol/L和377.84±89.21μmol/L高于移植前(分别为329.10±67.67μmol/L和377.84±89.21μmol/L),均P0.01。随访3年时,移植前SUA水平对患者远期eGFR水平无显著影响,P0.05,但移植后SUA水平持续增高者,eGFR水平显著低于移植后SUA水平正常者,移植后SUA正常组、轻度增高组和严重增高组eGFR分别为46.71±21.13ml/min,30.36±11.51ml/min和16.46±6.25ml/min。 3.血液透析患者高尿酸血症研究 在血液透析患者中,平均透析时间为12.4±8.9个月。患者透析前平均血尿酸水平为501.27±157.95μmol/L,其中男性为527.16±169.74μmol/L,女性为455.24±122.61μmol/L, P0.01; HUA患病率为72.0%,其中男性为72.7%,女性为70.8%,P0.05。透析后男性SUA水平仍高于女性,分别为231.54±95.25μmol/L和187.29±73.03μmol/L, P0.01;患者透析后HUA患病率均较低,仅为5.5%,男女性患者分别为7.0%和2.2%,男女性比较P0.05。每周透析8小时以上者,透前、透后平均血尿酸水平及HUA患病率均低于透析不充分或新开始透析的患者,P0.01。在使用大剂量利尿剂治疗的患者中,尿量增加,平均血压下降,透析超滤量减少,但使用和不用利尿剂时,透析前尿酸水平分别为,379.4±117.6μmol/L和403.4±122.4μmol/L, P0.05,无显著差异;单次透析尿酸清除率,为(56.11±14.66)%显著高于肌酐、尿素和胱抑素C的清除率,分别为(49.79±11.32)%、(49.82±13.68)%和(27.89±14.71)%,均为P0.001。 结论 1.内地城市居民HUA患病率也很高,男女性之间HUA患病率差异主要在中青年人,与受教育程度、工作性质、和吸烟、饮酒等生活习惯有一定关系,减轻体重、控制肥胖、避免吸烟、限制饮酒等生活方式的改变可能是最佳防治措施。HUA与高血压、CKD和脂代谢异常关系最为密切,可能是代谢综合征的风险因素。HUA居民中高血压的患病率明显增高,尤其是在年轻人群中,主要影响收缩压。HUA与CKD患病率增高的有关,且轻度增高的血尿酸即增加CKD患病率。但HUA与糖尿病的关系并不明显。 2.在肾移植患者,肾移植后肾功能恢复良好患者的HUA患病率仍然很高,尤其是在女性患者,平均SUA水平高于移植前。移植后SUA持续增高患者远期移植肾功能不如移植后SUA正常患者,提示移植后HUA可能是导致慢性移植肾失功的因素之- 3.在维持性血液透析患者,透析前血尿酸水平及HUA患病率均很高。透析对尿酸有较好的清除率,透析充分性对患者透析后血尿酸水平及HUA患病率均有影响,透析后SUA水平及HUA患病率均显著低于普通人群,在透析患者使用利尿剂并不影响其尿酸水平。


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