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肾移植供受者间人类白细胞抗原错配率的分析及与急性排斥反应的临床研究

胡萍  
【摘要】:组织相容性抗原,指对不同个体间进行组织或器官移植时移植物被受者是否容忍的主要相关抗原,起主要作用的称为主要组织相容抗原,人类为人类白细胞抗原(Human leukocyte antigens, HLA)。HLA在抗原识别、提呈、免疫应答与调控等方面起着重要作用,是介导移植排斥反应的物质基础,也是调节免疫应答的重要分子,因而被称为移植抗原。免疫排斥反应对器官移植的成功与否有至关重要的影响,它是导致移植物丧失功能的主要原因之一。由传统的血清学,细胞学方法,目前已发展到运用聚合酶链式反应(PCR)技术来进行HLA基因配型。运用这些方法进行供受者之间的免疫学选配可防止和减少排斥反应的发生。 HLA是一组位于人类第6号染色体短臂上的基因,HLA基因可以分为Ⅰ类(HLA-A、B、C),Ⅱ类(HLA-DR、DQ、DP),Ⅲ类(C4A、C4B、C2、Bf)等补体成分。大量资料研究表明HLAⅠ类和Ⅱ类抗原尤其是HLA-A、B、DR在移植配型中具有重要作用。本文主要统计了肾移植供受者间HLA-A、B和DR抗原的错配率,因为HLA-A、B和DR抗原与移植肾急性排斥反应和长期存活的关系研究的比较多,而HLA-C抗原与移植肾急性排斥和长期存活的关系研究较少。 对于慢性肾功能衰竭和尿毒症的患者,肾移植是目前临床治疗该类疾病的重要方法。但移植排斥反应仍是目前移植领域难以攻克的重要课题,在同种异体肾移植中,急性排斥反应(Acute rejection, AR)是术后最常见的并发症,它通常发生于术后3个月内,最常见于术后1-3周,术后几年亦有发生。AR如果能得到早期诊断并正确治疗的话,90%以上患者的排斥反应可以被逆转。AR是导致慢性排斥反应(Chronic rejection, CR)发生的潜在高危因素之一,也是导致移植物长期存活失败和失去功能的最重要危险因素之一。HLA配型对器官移植的重要性已得到国际移植学界的公认,供受者间HLA的错配(mismatch, MM)程度是影响移植物长期存活的主要因素之一。良好的配型有助于防止术后移植物排斥反应的发生,提高移植成功率和移植物存活率。供受者间HLA抗原MM对术后短期效果和人/肾长期存活均具有显著影响。供受者间HLA MM率越低,术后排斥反应发生率、免疫抑制剂药物用量、术后感染和肿瘤发生率将较低,而且受者的生活质量和人/肾长期生存率则提高。目前,我国肾移植术后人/肾1年存活率在95%以上,达到国际先进水平。基于国内尚未有大样本关于肾移植供受者间HLA错配率的分析,本文采用聚合酶链反应序列特异性引物扩增基因分型技术(polymerase chain reaction-sequences specific primer, PCR-SSP)检测供受者HLA-A、B、DR基因分型,通过分析大样本数据中供受者间HLA错配率,提供临床指导意义。本研究分为两章:(1)肾移植供受者人类白细胞抗原错配率的分析。(2)肾移植供受者间HLA错配与急性排斥反应的临床研究。 第一章:肾移植供受者人类白细胞抗原错配率的分析 目的 分析肾移植供受者间人类白细胞抗原错配率。 资料和方法 1一般资料:6025例肾移植供受者分为两组:第一组即随机组:3916例为等候肾移植患者,其中男性2530人,女性1386人,年龄7-81岁;同期的1914例为肾移植尸体供者,均为健康男性,年龄19~35岁。第二组即已知组:已经接受肾移植术的127例受者,其中男性90例,女性37例,年龄15~65岁;和68例尸体供者,均为健康男性,年龄19~35岁。所纳入的肾移植供、受者选自2000-01~2008-12年间,来自南方医科大学南方医院,中山大学附属第一医院,中山大学附属第三医院,等36家医院的器官移植中心。 2采用聚合酶链反应序列特异性引物扩增基因分型技术(polymerase chain recation-sequences specific primer, PCR-SSP)检测供受者HLA-A、B、DR基因分型。 3供受者间错配率计算方法:根据HLA 6抗原相配原则:同一位点上供受者两个基因完全相同,即为0MM;同一位点上供受者两个基因一个相同,一个不同,即为1MM;同一位点上供受者两个基因全不相同,即为2MM。第一组即随机组,在不考虑血型匹配的基础上,统计3916例受者和1914例供者之间最大可能组成的供受者对,N=3916*1914,供受者间MM几率为可能意义上的HLA-MM几率;第二组即已知组,为接受肾移植术的已知供受者127对,N=127,供受者间MM几率为实际移植的HLA-MM几率。计算供受者间HLA-A、B、DR单个位点0个MM的几率为该位点所有0个MM的供受者对数/N;1个MM的几率为该位点所有1个MM的供受者对数/N;2个MM的几率为该位点所有2个MM的供受者对数/N。计算:随机组供受者:HLA-A位点0-2MM率,B位点0-2MM率,DR位点0-2MM率。已知组供受者:HLA-A位点0-2MM率,B位点0-2MM率,DR位点0-2MM率和A、B、DR位点6个抗原0-6 MM率。 4统计学分析:在HLA低分辨的基础上,用直接计算法计算供受者间HLA-A、B、DR抗原位点0-2 MM几率;率之间比较采用x2检验计算P值,P≤0.05者表示组间差异有统计学意义。所有统计计算均由统计软件SPSS13.0完成。 结果 随机组供受者间HLA-A、B和DR位点0个MM率分别为9.14%、2.19%和3.69%;1个MM率分别为50.43%、33.68%和40.97%。即供受者间HLA-A位点0和1个MM的几率为59.57%;B位点0和1个MM的几率35.87%;DR位点0和1个MM的几率为44.66%。已知组供受者间HLA-A+B+DR6个抗原0-6个MM的几率分别为0、0.79%、5.51%、23.62%、27.56%、29.92%和12.60%。0-2个抗原MM的几率为6.30%(8/127),HLA-A、B和DR位点0个MM几率分别为12.45%、8.30%和9.87%。两组供受者间HLA-A位点0、1、2个MM几率的比较P均0.05,有显著性差异;HLA-B位点0个和2个MM几率比较,两组差别有显著性差异(P0.05),1个MM无显著性差异(P0.05); HLA-DR位点0个MM和2个MM几率比较,两组差别有显著性(P0.05),而1个MM几率比较无显著性差异(P0.05)。随机组与UNOS数据相比均具有显著差异。而已知组与UNOS数据相比除A位点1MM和B位点0MM外,均有显著差异。 结论 随机供受者间HLA-A、B、DR位点0个错配的概率很低,说明寻找HLA无错配的供受者对中,HLA抗原错配个数越少,供受者对的数目越少。随机挑选供者将对受者移植效果不利。单个移植中心依据HLA配型选择供受者,能明显降低HLA错配率。 目前我国临床上肾移植HLA配型尚存不足,配型极好的例数不多。其原因可能是我国各移植中心尚未通过计算机联网分配肾脏,就单个中心而言,供、受者的数量均很有限,患者和供体未能得到资源共享,肾移植供受者之间很难获得良好的HLA配型。肾移植供受者间HLA错配几率高,为降低HLA错配率,有必要建立国家级或地区性器官共享和分配中心。本次研究为国内首次多中心、大样本有关肾移植随机供受者HLA错配率的分析,将为临床实践提供一定的帮助。 第二章:肾移植供受者间HLA错配与急性排斥反应的临床研究 目的 探讨肾移植供受者间HLA错配与肾移植术后发生急性排斥反应的关系。 资料与方法 1一般资料:接受肾移植术的127例受者,均为尸体肾移植。其中男性90例,女性37例,年龄15~65岁。原发病为慢性肾小球肾炎114例,高血压肾病.8例,多囊肾2例,糖尿病肾病3例。首次移植为124例,再次移植3例。尸体供肾热缺血时间为5~8min,冷缺血时间6-15h。ABO血型均相配。术前淋巴细胞毒交叉试验(CDC)均≤5%。所有病例供者均为健康男性,年龄19-35岁。 2供受者组织配型:127例患者进行严格组织配型,供者不含有与受者预存的HLA抗体相对应的抗原,所有受者HLA-A、B、DR6位点错配0-6个,其中0MM0例,1MM1例,2MM7例,3MM30例,4MM35例,5MM38例,6MM16例。 3术后免疫抑制治疗:使用三联免疫抑制方案,CSA+骁悉(mycophenolate mofetil, MMF)或雷帕霉素(rapamycine, Rapa)+强的松(prednisone, Pred)与普乐可复(tacrolimus, FK506)+MMF或Rapa+Pred。所有患者术中用甲泼尼龙(MP)1.0g加入100ml生理盐水中静脉滴注,术后第1天、第2天和第3天分别给予MP0.5g、0.25g和0.25g。术后第二天开始口服泼尼松(Pred) 30mg,每天一次,以后逐渐减量。术后开始每日使用ATG100mg,3-5天。术后第1天起使用霉酚酸酯(MMF)治疗,0.5-0.75g,每天两次。CSA或他克莫司(FK506)术后第1天即开始服用。术后1月内,维持FK506血药浓度谷值为8~12ug/L, CSA的血药浓度谷值为250-300ug/L。发生急性排斥反应时用MP0.5g静脉滴注,共3天,不能逆转者采用单克隆抗体OKT3 5mg冲击治疗5-7天。 4急性排斥反应的诊断标准:当患者出现发热、尿量减少、血压升高、移植肾肿大压痛、血肌酐和尿素氮明显升高、彩色多普勒超声示移植肾肿大、锥体肿大、血管阻力指数RI0.8时应考虑为急性排斥反应,必要时行肾穿刺病理活检证实。 5统计学方法:采用SPSS13.0软件对样本率进行χ2检验。 结果 经术后随访3个月,127例患者中共有23例发生急性排斥反应。其中,HLA-OMM、1MM和2MM受者中未有急性排斥反应发生者,3MM30例中有3例(10%)发生急性排斥反应,4MM35例中有5例(14.29%)发生急性排斥发应,5MM38例中有9例(23.68%)受者发生急性排斥反应,6MM16例中有6例(37.5%)发生急性排斥发应。视供受者间HLA错配为0-3为配型良好作为第一组,而HLA错配为4-6为配型较差作为第二组。0-3MM组受者术后3月内急性排斥反应发生率明显比4-6错配MM组低(P=0.039)。而0-2MM组,3-4MM组与5-6MM组之间相比,只有后两组间急性排斥反应发生率有明显差别。 结论 就单个移植中心而言,肾移植供受者间获得极好配型的机会很小。接受良好HLA配型供肾的受者术后急性排斥反应的发生率明显低于配型较差组。而且供受者间HLA错配程度越高,发生急性排斥反应的可能性越大。供受者间HLA MM数为3可作为挑选供者HLA配型的零界参考值。 初次移植应重视HLA错配,降低HLA MM率,能明显降低术后AR发生率,有利于改善早期移植肾功能的恢复,提高移植肾早期存活率和长期存活率。


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