收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子凝胶治疗烧伤创面的临床研究

邱学文  
【摘要】:粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)是一种作用广泛的细胞因子,由Burgess等在肺条件培养液中首次发现,因能刺激粒细胞巨噬细胞集落形成而得名。随着对GM-CSF基础和临床研究的不断深入,重组人GM-CSF (recombinant human GM-CSF, rhGM-CSF)已经广泛应用于临床治疗的各个领域。作为近十年来研究的热门细胞因子,其用于创面的治疗是近年来人们一直关注的问题。 GM-CSF具有多种生物学活性,能刺激骨髓造血前体细胞增殖、分化以及成髓细胞向中性粒细胞、嗜酸粒细胞和巨噬细胞的转化。GM-CSF局部外用于创面时可以启动创伤修复的连锁反应,调节在创伤修复过程中发挥重要作用的成熟的巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞、上皮细胞以及成纤维细胞的增殖和活化,诱导炎性细胞和内皮细胞迁移,阻止其从伤口逃逸,诱导角质细胞增殖和分化,并使朗格罕氏细胞进入真皮,从而促进伤口的修复。 动物实验表明,局部应用GM-CSF可促进糖尿病小鼠、免疫抑制或阿霉素处理大鼠创面的愈合,并在多种原因造成的创面或创口(如烧伤创面、全层皮肤缺损、慢性肉芽创面、阿霉素所致的组织坏死、放创复合伤创面及外科切口等)均取得了良好的疗效。临床上已有多篇报道证实,局部应用rhGM-CSF可有效、安全地治疗多种原因导致的急、慢性创面(如静脉性溃疡、糖尿病性溃疡、压力性溃疡、镰刀性贫血患者下肢溃疡、羟基脲所致溃疡、血红蛋白病相关性溃疡等),促进创面的愈合。 rhGM-CSF应用于烧伤创面的临床研究局限于促进深Ⅱ度早期创面的愈合。其是否能促进烧伤后残余创面的愈合目前尚不清楚。而烧伤后残余创面不同于烧伤后早期创面,有着特殊的形成原因和发生机制,本质上属于难愈性慢性创面,因此rhGM-CSF治疗烧伤后残余创面是否也可以取得良好的疗效,需要通过临床试验进行证实。 尽管有很多动物实验及临床研究报造了GM-CSF应用于创面的有效性和安全性,但也有一些研究显示出不一致的结果。一项随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示GM-CSF不能促进小鼠切割伤口的愈合。另一项动物实验也发现GM-CSF并不能降低大鼠外科手术后切口疝的发生率。体内及体外实验均发现局部应用GM-CSF能抑制胶原的沉积,并呈剂量依赖性,可能减缓外科伤口的组织修复进程。不仅如此,临床研究还显示rhGM-CSF不能影响健康受试者表浅创面的愈合;如果没有联合应用其它生长因子,对于压力性溃疡也无明显疗效。 由于存在以上矛盾的研究观点,因此有必要对rhGM-CSF局部应用于创面的随机对照试验(randomized control trial, RCT)进行系统评价,以准确地了解rhGM-CSF局部应用于创面的有效性和安全性。有关的第一篇系统评价文献检索截止于2010年1月,其中关于rhGM-CSF局部应用于烧伤创面的Meta分析是不正确的。时隔一年之后,我们获得了rhGM-CSF局部应用于烧伤后残余创面的RCT数据,显然有必要对rhGM-CSF局部应用于烧伤创面的RCT重新进行系统评价,以准确地了解rhGM-CSF局部应用于烧伤创面的有效性和安全性。 基于上述的两个研究目的,本研究主要包括两个部分:第一部分为rhGM-CSF凝胶治疗烧伤后残余创面的临床试验研究;第二部分为rhGM-CSF凝胶治疗烧伤创面的有效性和安全性的系统评价。另外,本文还对GM-CSF促进创面愈合的相关研究进行了综述(第三部分),以供参考。 第一部分:rhGM-CSF凝胶治疗烧伤后残余创面的临床试验研究 目的:评估局部应用rhGM-CSF凝胶治疗烧伤后残余创面的有效性和安全性,并对其作用机制进行初步探讨,以期为治疗烧伤后残余创面提供新的治疗药物,并为新药开发进一步提供实验依据。 方法:采用随机、双盲、安慰剂同体对照的研究方法,将138处烧伤后残余创面随机分为试验组(n=69)和对照组(n=69)。试验组采用rhGM-CSF凝胶[国药准字S20080003]治疗,对照组采用空白基质安慰剂治疗,试验周期为21 d。观察用药后局部不良反应和创面愈合时间,以及用药7、14 d的创面愈合率、总有效率。并于用药前及用药后7、14 d留取创缘组织标本(n=6),经HE染色,光学显微镜下观察各组创面肉芽组织中毛细血管和成纤维细胞的数量;免疫组化检测(EliVisionTM plus法)创面增殖细胞核抗原(PCNA)、转化生长因子-β1(TGF-β1)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达。数据处理采用SPSS 13.0统计学软件,并进行意向性(intention-to-treat, ITT)分析。P0.05表明有统计学意义。 结果:本试验共入组69例,脱落9例。纳入统计分析的为60例。试验组创面直径(3.70±0.69)cm,对照组创面直径(3.63±0.72)cm,两组比较,差异无统计学意义(P0.05)。ITT分析结果:试验组创面直径(3.76±0.72)cm,对照组创面直径(3.71±0.75)cm,两组比较,差异无统计学意义(P0.1)。 试验组创面愈合时间的中位数为12 d[95%可信区间(11-13)d],较对照组[18 d,95%可信区间(17-19)d]明显缩短(P0.001)。用药7、14 d后,试验组创面愈合率分别为(62±13)%、(95±10)%,均显著高于对照组[(46±11)%、(83±12)%,P0.001];试验组总有效率(30.00%、96.67%)均显著高于对照组(3.33%、83.33%,P0.05);试验组疗效明显优于对照组(P0.001)。用药后局部不良反应以局部刺激为主,个别患者有轻微的局部红肿、疼痛现象,可自行消退。 ITT分析结果:试验组创面愈合时间的中位数为13d[95%可信区间(12-14)d],较对照组[18d,95%可信区间(17-19)d]明显缩短(P0.001)。用药7、14 d后,试验组创面愈合率分别为(61±14)%、(94±11)%,均显著高于对照组[(45±11)%、(80±13)%,P0.001];试验组总有效率(29.00%、95.65%)均显著高于对照组(2.90%、76.81%,P0.01);试验组疗效明显优于对照组(P0.001)。 用药7、14 d后,试验组创面肉芽组织中毛细血管数分别为10.30±0.58、14.47±0.93,均显著多于对照组[7.23±0.70、10.37±0.77,P0.001];试验组创面肉芽组织中成纤维细胞数分别为143.1±10.3、137.8±6.9,均显著多于对照组[110.2±11.7.126.4±7.7, P0.01]。PCNA的阳性表达主要见于成纤维细胞及血管内皮细胞的胞核中,TGF-β1的阳性表达主要见于成纤维细胞及血管内皮细胞的胞质和细胞表面,VEGF的阳性表达主要见于血管内皮细胞、成纤维细胞及部分炎性细胞的胞质中。用药7、14 d试验组创面组织PCNA、TGF-β1、VEGF的表达均较对照组明显增强。 结论:局部应用rhGM-CSF凝胶能促进烧伤后残余创面的愈合,并且具有较好的安全性。rhGM-CSF凝胶对烧伤后残余创面的促愈合作用,可能与其促进烧伤后残余创面毛细血管生成和成纤维细胞的增殖或迁移以及创面PCNA、TGF-β1、VEGF的表达有关。 第二部分:rhGM-CSF凝胶治疗烧伤创面有效性和安全性的系统评价 目的:评价局部应用rhGM-CSF凝胶治疗烧伤创面的有效性和安全性,以期为临床提供一定的循证医学证据。 方法:根据研究目的,按PICO程式(Participant, Intervention, Comparator, Outcome)制定相应的详细的纳入与排除标准(包括研究特征、干预措施以及结局指标的测量),同时根据拟定的上述标准制定出系统、全面的检索策略。计算机检索PubMed (1950-2011.1)、EMBASE (1966-2011.1)、Cochranel临床试验注册资料库(-2011.1)、“万方数据资源系统”(1982-2011.1)、中国期刊全文数据库(CNKI) (1994-2011.1)、中国生物医学文献数据库(CBM)(1978-2011.1),主要检索词为“烧伤;烫伤;电损伤;化学性烧伤;放射性损伤;粒细胞巨噬细胞集落刺激因子;莫拉司亭;金扶宁”及其相应的英文术语。手工检索与烧伤创面用药相关的10种中文杂志(《中华烧伤杂志》、《中华创伤杂志》、《第三军医大学学报》、《中华外科杂志》、《中国修复重建外科杂志》、《中国实用外科杂志》、《中国新药杂志》、《中国新药与临床杂志》、《中国医院药学杂志》、《中国现代应用药学》)。并用Google等搜索引擎从互联网上查找相关的文献;参阅已纳入研究的参考文献以及应用其它扩展检索方法。由两名评价员独立选择研究、进行文献筛查、质量评价和资料提取并进行核对,如遇意见不一致双方讨论解决或由第三者判断,缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。对纳入研究的方法学质量评价主要从随机方法、分配隐藏、盲法、随访四个方面进行。采用Cochrane协作网提供的Revman 5.0.17软件进行统计分析。二分类变量采用比值比(odds ratio, OR)表示;连续性变量采用标准化差值(standardized mean difference, SMD)表示,两者均计算95%的可信区间(confidence interval, CI)。各研究合并前先分析临床异质性,若有则考虑行亚组分析。研究间统计学异质性检验采用卡方检验,以a=0.10作为检验水准。P0.1及I250%时,表明存在统计学异质性。无统计学异质性时采用固定效应模型分析。如存在统计学异质性,分析异质性原因,采用敏感性分析、亚组分析和随机效应模型处理。P0.05表明有统计学意义。对无法定量合成或极低事件发生率的测量指标,则通过描述进行定性评价。 结果:共纳入3个符合要求的RCT,共包括烧伤患者422例,其中试验组260例(采用rhGM-CSF凝胶治疗),对照组162例(采用空白基质安慰剂治疗)。所纳入的研究根据随机方法、分配隐藏、盲法、随访四项指标进行方法学质量评价,结果为B级2个,A级1个。由于存在临床异质性,分别对测量指标行亚组分析(根据创面类型分为两个亚组)。 Meta分析结果:(1) rhGM-CSF凝胶和安慰剂对用药后8d创面愈合率的影响:亚组内分析SMD分别为0.51、1.44,95%C1分别为[0.27,0.75]、[1.04,1.84],P0.0001。亚组间异质性检验结果为:Chi2=14.89, P=0.0001, I2=93%,表明存在统计学异质性,故采用随机效应模型计算总结果,合并后的SMD为0.96,95%CI为[0.05,1.87],P=0.04。敏感性分析结果显示统计推断结果稳定性良好。(2)rhGM-CSF凝胶和安慰剂对用药后14 d创面愈合率的影响:亚组内分析SMD分别为0.63、1.09,95%C1分别为[0.38,0.87]、[0.70,1.47],P0.00001。亚组间异质性检验结果为:Chi2=3.95,P=0.05,I2=75%,表明存在统计学异质性,故采用随机效应模型计算总结果,合并后的SMD为0.83,95%CI为[0.38,1.28],P=0.0003。敏感性分析结果显示统计推断结果稳定性良好。(3)rhGM-CSF凝胶和安慰剂对创面愈合时间的影响:亚组间异质性检验结果为:Chi2=83.36,P 0.00001,I2=99%,表明统计学异质性过大,故放弃进行效应量合并。亚组内分析SMD分别为-7.79、-1.44,95%C1分别为[-9.09,-6.50]、[-1.86,-1.03],P0.00001。(4)rhGM-CSF凝胶和安慰剂对用药后8d,总有效率的影响:亚组内分析OR分别为2.55、11.81,95%C1分别为[1.55,4.19]、[3.31,42.15],P0.001。亚组间异质性检验结果为:Chi2=4.93,P=0.03,I2=80%,表明存在统计学异质性,故采用随机效应模型计算总结果,合并后的OR为4.89,95%CI为[1.09,21.91],P=0.04。敏感性分析结果显示统计推断结果稳定性良好。(5)rhGM-CSF凝胶和安慰剂对用药后14d总有效率的影响:亚组内分析OR分别为3.01、5.80,95%C1分别为[1.47,6.17]、[1.21,27.73],P0.05。亚组间异质性检验结果为:Chi2=0.57, P=0.45,I2=0%,表明满足统计学同质性,故采用固定效应模型计算总结果,合并后的OR为3.48,95%CI为[1.82,6.65],P=0.0002。敏感性分析结果显示统计推断结果稳定性良好。 安全性评价结果显示局部应用rhGM-CSF凝胶治疗烧伤创面的不良反应以局部刺激为主,个别患者有轻微的局部红肿、疼痛现象,可自行消退,未见与rhGM-CSF有关的全身不良反应。 结论:局部应用rhGM-CSF凝胶治疗烧伤创面具有良好的疗效和安全性。由于存在发表偏倚等局限性,可能对本研究结果的证据强度会产生一定的影响。期待进行更多高质量的随机双盲对照试验,以提供坚实、可靠的证据。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 任维国;烧伤创面的处理[J];山东医药;1985年07期
2 张晓燕;蓝天;吴爵慧;;对烧伤患者创面处理知识的调查分析[J];河北医学;2007年07期
3 郑德义;赵桂香;肖向阳;王毅;李自力;程代薇;;辩证认识处理烧伤创面[J];医学与哲学(临床决策论坛版);2010年11期
4 杨雄;刘凤彬;刘洋;;溶葡萄球菌酶对控制烧伤创面MRSA感染的临床观察[J];中国实用医药;2010年18期
5 段海真;王玉明;韩文杰;祁建平;曾雪琴;;自体微粒皮同种异体皮混合移植在大面积深度烧伤中的应用体会[J];遵义医学院学报;2006年04期
6 ;烧伤创面及慢性伤口的诊疗进展暨中国糖尿病相关慢性创面处理教育项目(杭州)学习班通知[J];中华损伤与修复杂志(电子版);2010年04期
7 徐荣祥;进一步掌握烧伤湿性医疗技术 提高烧伤创面治疗水平─—在中南五省(区)烧伤创面治疗学术研讨会上的讲话[J];中国烧伤创疡杂志;1998年03期
8 袁福祥;苗三林;张晋杰;赵东轮;贺红艳;;烧伤创面外用“伤安素”临床效果观察[J];医药论坛杂志;2008年16期
9 王瑞文;陈瑞敏;李立伟;;中西医结合治疗颅脑损伤合并烧伤10例[J];河北中医;2006年09期
10 杨忠全;王华;;9例烧伤创面合并严重感染的救治体会[J];实用医技杂志;2007年08期
11 田国娟;谢卫国;彭春;;湖北地区新生儿烧伤相关因素的流行病学调查[J];中华损伤与修复杂志(电子版);2010年01期
12 戚峰;王家贺;孔进;;烧伤治疗中常见误区分析[J];职业卫生与应急救援;2010年06期
13 崔正军,李江;烧伤创面初期处理242例临床分析[J];人民军医;1994年10期
14 赵东轮;张晋杰;苗三林;;生物辅料在烧伤创面治疗中的应用[J];中国民康医学;2008年18期
15 易惠芝;;复方桐叶烧伤油治疗烧伤创面的疗效观察及护理干预[J];中医药导报;2011年05期
16 徐广琪;吕仁荣;韩立会;袁东亮;郭璇;傅洪斌;霍然;;封闭负压疗法在难治创面中的应用[J];中华损伤与修复杂志(电子版);2010年01期
17 ;红冬草油治疗烧伤创面的临床观察[J];华中医学杂志;1974年02期
18 任章全;;大面积烧伤创面外用SD银粉疗效观察[J];中国医师进修杂志;1979年12期
19 袁克俭;;烧伤创面冷却保持微循环[J];国外医学(创伤与外科基本问题分册);1982年02期
20 黎信森;罗卓然;;烧伤创面使用磺胺嘧啶银引起急性白细胞减少1例[J];广西医科大学学报;1984年02期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 陈炯;韩春茂;林小玮;唐志坚;苏士杰;;评价纳米银敷料修复Ⅱ度烧伤创面的药物经济学价值[A];第四届全国烧伤救治专题研讨会烧伤感染救治新进展论文汇编[C];2006年
2 张占仲;李彤;郭新春;李加森;;筋膜蒂逆行皮瓣在四肢电烧伤修复中的应用[A];第四次全国微创骨外科手术暨中西医结合骨科学术会议论文集[C];2005年
3 陈炯;韩春茂;林小玮;唐志坚;苏士杰;;纳米银敷料在修复Ⅱ度烧伤创面的药物经济学评价[A];浙江省第十五届烧伤外科学术会议论文汇编[C];2005年
4 张友来;曾元临;辛国华;邹立津;周湘桂;王少清;;中药治疗烧伤创面的随机对照试验系统评价[A];中华医学会烧伤外科学分会2009年学术年会论文汇编[C];2009年
5 余群洪;;碱烧伤创面切削痂与植皮时机的选择[A];中华医学会烧伤外科学分会2009年学术年会论文汇编[C];2009年
6 漆晓琼;周朝晖;;舌形皮瓣在腘窝部毁损性烧伤创面修复的运用[A];中华医学会烧伤外科学分会2009年学术年会论文汇编[C];2009年
7 谷廷敏;隨志甫;常冬青;石成方;赵志力;;烧伤创面内表皮生长因子与表皮生长因子受体蛋白变化的临床研究[A];第七届中国医师协会美容与整形医师大会论文集[C];2010年
8 赵东彦;陈鸿昌;张穗;刘军辉;;烧伤创面假癌样增生二例报告[A];中华医学会第五次全国烧伤外科学术会议论文汇编[C];1997年
9 袁福祥;苗三林;张晋杰;赵东轮;贺红艳;;烧伤创面外用“伤安素”临床效果观察[A];第六届全国烧伤救治专题研讨会论文汇编[C];2009年
10 Andrew Burd;Vicent Poon;Kwok Chi Ho;;银在控制烧伤创面生物负担中的作用[A];第七届全国烧伤外科学术会议论文汇编[C];2004年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 邱学文;重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子凝胶治疗烧伤创面的临床研究[D];南方医科大学;2011年
2 韩冰;烧伤大鼠骨髓间充质干细胞迁移到外周血的相关机制研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2007年
3 温学辉;脂肪组织在烧伤创面修复中的作用及机制的研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2007年
4 王坤;烧伤及绿脓杆菌对局部淋巴免疫功能的影响[D];山东大学;2007年
5 李宗玉;臭氧水在创面治疗中应用的实验研究[D];第二军医大学;2010年
6 何珊珊;头皮缺损修复方法的探讨[D];中南大学;2012年
7 官浩;股动脉靶向输入低温液体对兔下肢深Ⅱ度烫伤的保护作用[D];第四军医大学;2008年
8 姜笃银;人体皮肤上皮细胞异常增殖和分化特征及其与创(烧)伤不同修复结局关系的研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2004年
9 许明火;表皮参与瘢痕形成的实验和临床研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2006年
10 杨磊;IGF-I和HSV-tk联合基因转移优化创面愈合的研究[D];第一军医大学;2004年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 刘继松;GM-CSF凝胶对深Ⅱ度烧伤创面溶痂的影响及其机理分析[D];蚌埠医学院;2011年
2 张大伟;烧伤创面治疗药物药效学评价动物模型的建立[D];第三军医大学;2011年
3 刘洋;负压创面治疗减轻烧伤创面铜绿假单胞菌感染的实验研究[D];第四军医大学;2012年
4 彭昶;远红外线治疗对烧伤创面的影响[D];遵义医学院;2011年
5 何勇;Ⅲ°烧伤创面早期削痂后保留健康脂肪组织大张皮移植疗效观察[D];南昌大学;2011年
6 杨涛;烧伤创面细菌菌种分布及临床意义[D];新疆医科大学;2004年
7 毛庆龙;电动磨痂治疗深Ⅱ度烧伤创面的临床研究[D];广西医科大学;2004年
8 朱志军;牛羊膜治疗烧伤创面的临床研究[D];青岛大学;2005年
9 王锐;HSP70防止局部深Ⅱ~°烧伤创面加深的作用[D];中国医科大学;2002年
10 黄惠民;冷疗加喷膜方法减轻烧伤早期创面局部症状的实验研究[D];南方医科大学;2009年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 肖庆发 张建武;MEBO治疗非新鲜烧伤创面的体会[N];健康报;2006年
2 肖摩;解除缓解烧伤创面疼痛[N];健康报;2007年
3 汪世友;临床用MEBO治疗烧伤的体会[N];健康报;2006年
4 江苏赣榆县中医院 郭士荣;美宝湿润烧伤膏防止烧伤创面再损伤的研究与实践[N];健康报;2008年
5 本报记者 李耕 通讯员 张献怀;烧伤专家教你火海自救[N];华夏时报;2002年
6 肖摩;解读美宝湿润烧伤膏[N];健康报;2007年
7 郑州市第一人民医院 秦川;春节到来话烧伤[N];河南日报;2006年
8 肖摩;湿润烧伤膏为什么能解除创面疼痛[N];健康报;2006年
9 肖摩;烧伤皮肤原位再生医疗技术[N];健康报;2006年
10 赵俊祥;创面生理无疤痕愈合作用机理[N];健康报;2007年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978