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肥胖儿童外周血Obestatin、Ghrelin与胰岛素抵抗的关系

李坚旭  
【摘要】:研究背景 肥胖(obesity)是由于机体能量摄入长期超过人体的消耗,使体内脂肪过度积聚,体重超过了一定范围的一种慢性营养障碍性疾病。在全球呈流行趋势,且低龄化趋势日益明显,全球学前儿童超重及肥胖的发生率已从1990年的4.2%上升至2010年的6.7%;我国儿童肥胖亦呈日益增长趋势,2000年我国7-22岁汉族城市男生、城市女生、乡村男生、乡村女生肥胖检出率分别为4.37%、2.32%、1.46%和0.92%,而到2010年,城乡男女生肥胖检出率分别上升至13.33%、5.64%、7.83%、3.78%。其中单纯性肥胖占儿童肥胖的95-97%,其发病与多种因素有关,如摄食过多、活动过少、遗传因素、环境因素、出生体重、性别因素等。儿童肥胖不仅直接损伤儿童的心肺功能,而且可引起儿童严重的心理障碍、精神压力和行为异常。儿童肥胖若不加干预,可发展为成人肥胖,并成为高血压、糖尿病等慢性病明确的危险因素之一。肥胖发生的年龄越早,肥胖的程度越高,发生有关疾病的危险越大。儿童早期是脂肪细胞生长的活跃期,也是生活方式最初的形成期,对于肥胖的发生和预防极为关键,肥胖儿童存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,引起葡萄糖摄取、糖原合成增多;脂肪分解减少而合成增加、摄入增多;以及蛋白质合成增多。同时胰岛素抵抗加重了胰岛β细胞负担,因此肥胖儿童易患Ⅱ型糖尿病。 胰岛素抵抗(Insulin Resistance)是指正常血浓度的胰岛素有效地促进外周葡萄糖摄取、抑制肝糖输出和抑制极低密度脂蛋白(Very Low Density Lipoprotein)输出的能力受损。通过胰岛素和血糖水平来证实,常用的为稳态模型胰岛素抵抗(Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance)指数。一般认为肥胖儿童存在不同程度的IR现象,主要表现为高胰岛素血症。随着对IR研究的不断深入,肥胖与IR相关因素的探索已备受关注。目前的研究显示,越来越多的脂肪细胞因子如瘦素、脂联素、抵抗素、白细胞介素6等在肥胖及胰岛素抵抗中发挥重要的作用,同时胃肠肽obestatin、ghrelin等与肥胖及胰岛素抵抗的关系也是关注的课题之一。 Ghrelin (胃生长素)是1999年日本科学家Kojima等在小鼠和人胃内分泌细胞及下丘脑弓状核中新发现的,研究发现其是一个重要的食欲和体重调节激素,可通过促进食欲,增加摄食量,以及影响物质和能量代谢的各个方面,导致体重增加、脂肪积累和肥胖。动物实验亦显示直接给予外源性ghrelin可以明显增加大鼠或小鼠的摄食量并导致肥胖。Asakawa等发现高脂饮食的状态下,给予ghrelin的小鼠胰岛素水平较对照组显著升高,并且胆固醇水平也显著升高,这提示ghrelin可能引起或加重胰岛素抵抗及脂代谢紊乱,进而导致肥胖。流行病学研究显示,低浓度ghrelin与胰岛素抵抗、高血压、Ⅱ型糖尿病密切相关。 Obestatin(肥胖抑制素)是2005年zhang等从大鼠胃组织中分离纯化了的一种活性肽并发现其也存在于血循环中,在啮齿类动物实验中,腹腔或脑室内注射obestatin可抑制机体摄入食物、抑制体重增加,延长小鼠的胃排空时间、减少肠收缩频率,抵消了ghrelin的促进作用,有研究发现肥胖组空腹obestatin浓度显著降低。糖耐量受损和非肥胖型Ⅱ型糖尿病者空腹obestatin血浆浓度明显降低,且无性别差异,与胰岛素抵抗有关。空腹肥胖抑制素水平与BMIBody Mass Index)和基础胰岛素水平呈负相关。 目前在肥胖儿童外周血obestatin及ghrelin浓度的改变及与胰岛素抵抗的关系尚没有太多的报道,有待进一步广泛研究,对obestatin及ghrelin的病理生理意义的研究,将有助于认识糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖等疾病的新机制和探寻其防治的新措施。 研究目的 通过检测单纯性肥胖儿童的血清ghrelin、obestatin浓度、ghrelin/obestatin比值及BMI、腰围(WC)、腰臀比(WHR)、血脂、IR的水平并作相关性分析及多元逐步回归分析,以探讨肥胖儿童ghrelin、obestatin、ghrelin/obestatin比值与胰岛素抵抗、BMI、WC、WHR、血脂的关系。 方法 1、对象选择2011年1月-2012年12月在深圳市妇幼保健院儿科内分泌门诊就诊的单纯性肥胖儿童50例(肥胖组),其中男31例,女19例;年龄2.25-13.00岁,平均(8.10±3.13)岁。经体格检查、腹部B超、内分泌、肝、肾功能等检查,排除了其他内分泌病、遗传代谢病及中枢神经系统疾病引起的继发性肥胖,身高在同年龄同性别组正常范围内。肥胖诊断标准为与成年人界值点接轨的中国2-18岁儿童超重、肥胖筛查BMI界值点法。 另选择同期在本院体检健康的儿童30例为正常对照组,其中男14例,女16例;年龄2.50-12.83岁,平均(7.22±2.83)岁,经体检及实验室检查排除肝、肾、肺、内分泌等疾病及营养不良。两组间年龄、性别无统计学差异。 2、体格指标测量对所有研究对象均记录其性别、年龄,所有受试者于清晨8-9时空腹脱鞋帽,穿单衣,测量身高、体质量、血压、腰围和臀围等,计算其BMI=体重(Kg)/身高2(m2)、WHR=腰围(cm)/臀围(cm)。 3、标本采集及实验室检测受试者均隔夜禁食后于清晨8-9时空腹抽取静脉血4m1,分离血清后立即上机检测血清胰岛素(FINS)、糖(FBG)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和ALT、AST等。FINS采用全自动萤光免疫分析系统测定,FBG、TC、TG、 HDLC、LDLC、ALT、AST采用全自动生化测定仪测定,以稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)公式计算IR值(IR=FINS×FBG/22.5)。余血清置于-70℃冰箱保存,血清obestatin及ghrelin浓度采用放射免疫法检测,试剂盒由美国millipore公司提供,仪器为中核集团西安核仪器厂生产的XH6020型全自动γ计数器,均由专人检测。 4、统计学处理统计分析采用SPSS13.0软件,检验数据是否呈正态分布,偏态分布数据以中位数(P25,P75)表示,正态分布数据采用X±S表示;HOME-IR为非正态分布,转换为自然对数按照正态分布比较。两组比较:正态分布采用两独立样本t检验(由于大部分医学生理指标均为正态分布,本研究样本量较小,虽然不满足正态分布,腰围、血脂、血糖亦均视为正态分布),偏态分布资料用秩和检验;计数资料组间比较用,检验,相关性分析采用偏相关分析,控制因素为年龄。多元相关分析采用多元逐步回归分析。以P0.05为差异有统计学意义。 结果 1、单纯性肥胖组及健康对照组的性别、年龄无显著统计学差异,X2/t=1.250、1.623,P=0.264、0.210;单纯性肥胖组BMI、WC、WHR分别为24.17±3.70kg/m2,78.29±12.24cm,0.94±0.05,明显高于健康对照组16.37±2.13kg/m2,57.83+7.99cm,0.87±0.06,t=11.960、9.040、5.490,P均0.001,差异有统计学意义。 2、单纯性肥胖组及健康对照组儿童空腹血糖分别为4.91±0.49mmol/L,5.09±0.79mmol/L,t=-1.122, P=0.268,无显著性差异;单纯性肥胖组FINS为116.24(61.57,150.66)pmol/L, Ln(IR)为3.08±0.66,明显高于健康对照组的57.58(35.57,106.74)pmol/L和2.53±0.76,Z/t=-3.399、3.43,P均=0.001;单纯性肥胖组血TC、TG和LDL-C分别为3.97±0.90mmol/L、1.34±0.91mmol/L,2.32±0.76mmol/L,明显高于健康对照组的3.50±1.08mmol/L、0.99±0.53mmol/L和1.83±0.69mmol/L,t=2.187、2.148、2.886,P=0.032、0.035、0.005,差异有统计学意义;两组HDL-C无显著差异,t=1.131,P=0.265。HOMA-IR值与BMI、WC、WHR、血TG呈正相关,r分别=0.390、0.337、0.223、0.405,P=0.000、0.000、0.039、0.000,有显著统计学意义;与TC、HDL-C、LDL-C无相关性。 3、单纯性肥胖组血清obestatin浓度为414.234±117.876pg/L,明显低于健康对照组485.109±140.498pg/L,t=-2.421,P=0.018,差异有显著统计学意义。血obestatin与FINS、HOMA-IR、ghrelin有显著相关,r=-0.365,-0.336,0.401,P=0.001,0.002,0.000;与BMI、WC、WHR、TG、TC、HDL-C、LDL-C无相关性。 4、单纯性肥胖儿童血清ghrelin浓度为54.800(42.854,68.467)pg/L,明显低于健康对照组儿童84.420(53.840,141.293)pg/L,Z=-2.772,P=0.006,差异有显著统计学意义。血ghrelin与BMI、WC、WHR、HDL-C、Ln(IR)有显著相关性,r=-0.260,-0.259,-0.256,-0.233,-0.311,P=0.021,0.021,0.023,0.039,0.005;而与WC、TG、TC、FINS、LDL-C无相关性。 5、单纯性肥胖儿童血清ghrelin/obestatin比值为0.140(0.104,0.200),健康对照组儿童为0.164(0.118,0.304),Z=-1.958,P=0.05,差异无显著统计学意义。血ghrelin/obestatin与BMI、WHR有显著相关性,r=-0.292,-0.237,P=0.009,0.036;而与WC、WHR、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Ln(IR)无相关性。 6、多元逐步回归分析显示BMI为影响ghrelin最为显著的因素,标准化回归系数为0.351,调整R2=0.112,回归方程为ghrelin=178.586-4.561BMI。 结论 1、单纯性肥胖儿童存在胰岛素抵抗现象;同时存在体质量指数、腰围、腰臀比和血脂紊乱,主要是血TC、TG、LDL-C升高。 2、单纯性肥胖儿童血obestatin、ghrelin均明显降低,两者呈正相关,且分别与FINS、Ln(IR)及BMI、WC、WHR、HDL-C、Ln(IR)相关。表明它们与肥胖儿童胰岛素抵抗和/或胰岛素水平有关,可能在肥胖儿童胰岛素水平、胰岛素抵抗及肥胖的发生发展中发挥重要的作用。 3、单纯性肥胖儿童胰岛素抵抗与BMI、WC、WHR、血TG均呈正相关,与obestatin、ghrelin呈负相关。控制BMI、WC、血脂紊乱、提升obestatin、ghrelin水平,有利于控制肥胖胰岛素抵抗的发生、发展。 4、ghrelin/obestatin与WHR有显著相关性,表明其与儿童肥胖特别是腹型肥胖存在一定关系。


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