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ACK1和Src与肠道炎症发生机制初探

吕超蓝  
【摘要】:研究背景与目的 肠上皮细胞(intestinal epithelial cells, IECs)在维持健康方面起着重要的作用。除了经典的吸收营养和水分及物理屏障功能外,现已发现IEC既可以和管腔内抗原又可以上皮内及国有层的单核细胞相互作用,是复杂的粘膜免疫的一部分。IEC可以影响相邻免疫和间质细胞,招募循环炎性细胞回到粘膜。肠粘膜内的炎性细胞和免疫细胞合成促炎因子,如白细胞介素(interleukin1, IL-1)肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor α, TNF-α)和伽马干扰素(interferon-γ, IFN-y),反过来又会刺激相邻的IEC。 IECs发生功能性改变,受控制的、短暂的上皮通透性增加可以维持内环境的稳定,但是异常的、延长的屏障功能的丢失会介导过量的抗原和微生物进入肠粘膜,从而引发病理性肠道炎症,比如炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)的发生。IBD包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD),是慢性复发性肠道炎症性疾病,病因未知。目前认为与免疫、遗传和肠道菌群有关。与其它慢性炎症性疾病一样,IBD也有癌变的风险。特别是肠道病变广泛或者病程较长的UC病人,癌变的风险会增加20-30倍。慢性炎症通过何种机制转变为癌症目前尚不清楚。包括结直肠癌(colorectal cancer, CRC)在内的肿瘤,都会有活性免疫细胞浸润。这些细胞分泌细胞因子,趋化因子、酶和生长因子,导致细胞周围间质的改变,形成有助于肿瘤生长、侵润和最终转移的环境。 TNF-α是一种多效促炎因子,免疫细胞以及上皮细胞都可以合成TNF-α。。 TNF-α会引起上皮功能的显著变化,如细胞通透性的改变、细胞周期进程、营养吸收、基因表达。炎症环境中的细胞毒效应基本上都可以用TNF刺激细胞来模拟。人IBD、动物肠道炎症模型中都可以看到TNF-α水平的升高。过表达TNF足够诱导形成IBD老鼠模型。抗TNF治疗对难治性UC和CD有效。靶向抑制TNF-α为肠道炎症的治疗提供了新的方向。但TNF-α具体如何介导IEC的功能还不是很清楚。 TNF-α最初被发现可以促进肿瘤出血性坏死。但随着研究的深入发现,TNF-α不仅可以诱导细胞凋亡。在一些情况下,TNF-α还能促进细胞生存。TNF-α调节的抗凋亡信号通路包括AKT、细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERK)/MAPK和核因子κB (nuclear factor κB, NF-κB),促凋亡信号通路包括p38和JNK。细胞的命运取决于促凋亡和抗凋亡两种信号通路的平衡。决定TNF调节这两种不同功能的分子开关目前不是很清楚。IEC凋亡和增生的平衡是维持肠粘膜物理和结构屏障的基础。这一平衡的破坏会导致绒毛萎缩、上皮异型、正常吸收功能破坏以及癌变风险的增加。IBD的IEC凋亡增加。TNF-α在CRC的发展过程中起到很重要的作用。了解TNF-α调节IEC的功能,包括抗凋亡作用,对理解TNF在炎症和炎症相关性瘤变中的作用意义非常重要。 粘膜愈合是肠道损伤恢复的关键。通过可溶性GF和GFR调节IEC增生、迁移和凋亡对维持肠道粘膜屏障功能很关键。首先发现的TNF-α受体信号分子靶点就是EGFR。 ErbB家族介导的信号是治疗肠道炎症性疾病的潜在途径。EGF治疗在实验性伤口愈合和UC临床实验中都有效。但直到今天,TNF-α依赖的EGFR磷酸化的意义仍然不清楚。除了EGF和TNF-α, EGFR可以被其它刺激,如GPCR以及细胞因子受体激动剂激活。TNF-α诱导细胞生存的信号通路与ErbB家族成员介导的促进细胞生存相关的信号通路有部分是重叠的。但单个ErbB应对上皮细胞损伤和炎症的相关的信号通路不是很清楚。 活化的Cdc42相关蛋白激酶(activated Cdc42-associated kinase1, ACK1)是一个位于细胞浆的保守的非受体酪氨酸激酶。ACK1的多结构域结构使得它可以和许多蛋白相互作用,参与到很多生物过程中。ACK1在很多原发肿瘤,如肺癌、卵巢癌以及前列腺癌中,表达上调,介导细胞增生、分化,抑制凋亡,并与这些肿瘤的预后相关。我们的前期研究发现(待发表数据),ACK1在肠道炎症和肿瘤中的粘膜上皮细胞中表达和活性上调,但ACK1在肠道炎症和肿瘤中的作用如何,目前不清楚。 最近有研究发现,被受体酪氨酸激酶(或GPCR和整合素)活化的Src家族能促进ACK1的活化。Src是一种与膜结合的非受体酪氨酸激酶,广泛分布在哺乳动物组织中。Src活化突变或者基因组扩增少见,Src的活化常常伴随上游激酶和磷酸酶导致的结构改变。在正常细胞和肿瘤细胞中,Src直接与RTK、GPCR,激素受体、以及涉及细胞粘附和迁移的转录因子的信号转导因子和激活剂发生作用。Src成员对许多肿瘤的发生、进展和转移起重要的作用。一些小分子Src抑制剂已经处于临床试验阶段。肠道疾病中SrC也常常高表达。重度UC中Src表达量高于轻度UC、急性UC以及正常粘膜。随着肠癌进展Src蛋白水平和激酶活动性增加。Src的表达和活性与肠癌细胞株耐受接触诱导凋亡成正相关。 因为ACK1和Src都与RTK特别是EGFR关系密切,而ACK1和Src在肠道炎症和肿瘤中活性都增加,我们猜测ACK1和SrC可能通过EGFR参与到肠道炎症和肿瘤的发生发展中。本文研究ACK1和Src在炎症因子和生长因子刺激下参与的炎症、生存、凋亡等信号通路,旨在探讨ACK1和Src在肠道炎症以及CAC中可能存在的作用以及作用机制,为IBD及相关癌变的治疗研究提供依据和方向。 材料和方法 1.ACK1抗体和COX-2抗体购自Santa Cruz; MAPK抗体、pMAPK抗体、AKT抗体、pAKT抗体、pACKl、Src抗体、pSrc抗体、pErbB家族抗体、p65抗体购自Cell Signaling;人重组TNF-α、EGF、IL-1α和IFN-γ购自RD。EGF或者TNF-a刺激细胞前,先用抑制剂处理30m:Src酪氨酸及酶抑制剂PP1、TACE抑制剂TAPI-1和EGFR酪氨酸激酶抑制剂AG1478购自Calbiochem,MMP抑制剂BB94购自Tocris, ErbB2受体酪氨酸激酶抑制剂AG879、TGF-α中和血清购自RD;IκBαTyr42抗体购自ECM Biosciences; ACK1抑制剂AIM-100、 ACK1siRNA和Tyr176-AKT由SAB和Invitrogen公司代为合成。对照组加等体积液体:抑制剂用DMSO, EGF和TNF-α用pH7.4的PBS。所有实验用无血清培养基。 2.构建caACKl和kdACK载体,构建ErbB4过表达载体。转染caACKl和kdACK到IEC,检测AKT的Tyr176位点以及AKT的Ser473磷酸化水平。转染caACK1、 ACK1siRNA,检测IEC增生的改变。转染ACK1siRNA和AIM-100处理IEC,检测TNF-α诱导IEC凋亡的改变;检测AIM-100对IL-1α和IFN-γ诱导IEC凋亡的影响;使用ACK1siRNA,检测ACK1对TNF-a和EGF诱导IEC伤口愈合的影响。 3.使用或者不使用AIM-100预处理,分别用EGF和TNF-a刺激无血清培养IEC,检测ACK1的Tyr284、AKT的Tyr176磷酸化水平;使用或者不使用PP1预处理,EGF、TNF-α刺激无血清培养IEC,检测ACK1的Tyr284;同时使用AIM-100和PP1预处理,EGF、TNF-α刺激无血清培养IEC,检测AKT的Tyr176磷酸化水平; 4.检测Src、ACK1参与TNF-α和EGF刺激IEC的信号通路:EGF和TNF-α刺激IEC,分别抑制Src、ACK1、EGFR, ErbB2、ErbB4、TGF-a、MMP,检测Src、 ACK1、EGFR、ErbB2和ErbB4、PI3K、AKT、ERK、p38和p65亚基磷酸化水平;TNF-a刺激IEC,抑带Src、ACK1、EGFR、ErbB2和ErbB4,检测IL-8、环氧合酶2(cyclooxygenase2, COX-2)和cPLA2水平。 5.分别抑制Src、ACK1,检测Src、ACK1对EGF诱导NF-KB活化(IκBα的Tyr42磷酸化水平)的影响。 6.采用SPSS13.0统计软件进行分析,用Student's t检测组间的差异。所有数值代表至少三次实验结果,用mean±SEM表示。所有分析结果取双侧P值,P0.05认为差异具有显著性。 结果 1.我们首先检测ACK1表达水平对IEC凋亡的影响。我们发现ACK1siRNA转染组的IEC凋亡率显著高于对照组(t=-2.982,P=0.041);转染ACK1siRNA同样可以明显促进TNF-α诱导的IEC凋亡(t=-13.877,P=0.000)。我们进一步检测ACK1活性水平对IEC凋亡的影响。我们发现ACK1抑制剂AIM-100处理组的IEC凋亡率显著高于对照组(t=-2.915,P=0.043);AIM-100预处理细胞也可以明显促进TNF-α诱导的IEC凋亡(t-11.534,P=0.000)。肠道炎症中的促炎因子除了TNF-α,还有IL-1a和IFN-γ等。但AIM-100预处理细胞对IL-1α(t=-1.281,P=0.269)或IFN-γ(t=-1.215,P=0.291)诱导的IEC凋亡率无影响。我们接着检测ACK1表达水平对IEC增生的影响。ACK1siRNA转染组的IEC增生较对照组显著降低(F=2520.833,P=0.000)。为检测增生的抑制是否是因为细胞周期阻滞,我们还做了细胞周期分析。AIM-100处理IEC,然后用碘化吡啶染色,流式细胞技术检测DNA含量。与对照组比较,AIM-100处理的IEC,G1期延长,S期缩短,AIM-100处理导致IEC在G1期发生阻滞(P=0.000)。以上结果显示,ACK1表达和活化水平的提高可以促进IEC生存。 2.因为24h内伤口的愈合主要靠细胞迁移能力,所以早期伤口愈合实验也就能反映细胞的迁移能力。ACK1siRNA转染组的伤口早期愈合率显著低于对照组(t=13.231,P=0.000)。EGF有促进肠上皮愈合的能力,EGF处理组的伤口早期愈合率显著高于对照组(t=-25.414,P=0.000)。转染ACK1siRNA可以显著降低EGF刺激下的IEC伤口早期愈合率(t=43.528,P=0.000)。与EGF类似,转染ACK1siRNA同样也可以显著降低促炎因子女P100ng/mLTNF-α刺激下的IEC伤口早期愈合率(t=11.045,P=0.000)。 3.Src抑制剂PP1预处理IEC, EGF、TNFα诱导的ACK1的Tyr284位点磷酸化都会受抑制,ACK1活性降低,提示在IEC中Src参与ACK1活化。与ACK1类似,抑制Src活性可以促进TNF-α诱导的IEC的凋亡。而且联合使用Src抑制剂PP1和ACK1抑制剂AIM-100,TNF-α诱导的IEC凋亡率显著高于单独使用PP1(t=-10.638,P=0.000)或AIM-100(t=-11.851,P=0.000)。 4.ErbB家族成员属于RTK。Src和ACK1都与RTK关系密切,参与传递RTK的信号。TNF-a刺激IEC,ErbB家族成员中EGFR、ErbB2和ErbB4磷酸化水平升高。抑制Src,TNF-α诱导的EGFR、ErbB2和ErbB4活性降低;抑制EGFR、ErbB2和ErbB4, Src活性稍有降低;提示在IEC中Src和ErbB相互作用。抑制ACK1,TNF-α诱导的EGFR、ErbB2和ErbB4活性不变。抑制EGFR、ErbB2和ErbB4, ACK1活性明显受抑制,提示在IEC中ErbB介导TNF-α诱导ACK1活化。 5.ErbB家族成员常常形成异源二聚体,如EGFR/ErbB2和EGFR/ErbB4等。IEC中,抑制EGFR、ErbB2和ErbB4, TNF-α诱导的Src、ACK1、AKT、ERK和PI3K活性受抑制。联合抑制EGFR/ErbB2, TNF-α刺激IEC, Src、ACK1、AKT、ERK和PI3K活性受抑制程度明显强于单独抑制EGFR或ErbB2。 siEGFR转染过表达ErbB4的IEC,TNF-α诱导的ACK1活性显著降低。但我们发现抑带EGFR、ErbB2和ErbB4,对p65活化没有影响。 6.除了Src, MMP也参与TNF-α诱导的EGFR超激活。我们用MMP抑制剂BB94预处理再用TNF-α刺激IEC,发现MMP不仅会抑制]TNF-α诱导的EGFR磷酸化水平,还能降低ACK1的磷酸化水平(图11A)。因为TACE是研究最广泛的-种MMP。所以我们用TACE抑制剂TAPI-1预处理再用TNF-a刺激IEC,发现TAPI-1可以下调EGFR、ACK1的磷酸化水平。但TAPI-1对EGFR、ACK1的抑制效果明显弱于MMP。 7.在胃、肠和肝细胞中,TGF-α常常与细胞膜结合。TNF-α诱导EGFI(?)超激活都有MMP切割膜结合TGF-α促进TGF-α的释放。所以我们检测TGF-α对Src和ACK1以及其它ErbB家族下游分子的关系。用TGF-α拮抗剂预处理,与不用TGF-α拮抗剂预处理IEC相比,TNF-α诱导的EGFR, ErbB2和ErbB4活性,ACK1、AKT和ERK活性均降低。 8.TNF-a和EGF刺激IEC, Src、ACK1、AKT、ERK、p38以及p65亚基磷酸化水平均增加。AKT、ERK、p38和NF-κB (p65)信号通路与肠道炎症以及IEC的生存密切相关。我们检测SrC和ACK1对这些信号通路的影响。抑制SrC,EGF诱导的ACK1、AKT、ERK和p38活性降低明显,p65亚基磷酸化水平略有下降;抑制ACK1,EGF诱导的AKT、ERK活性降低明显,p65亚基磷酸化水平下降,SrC和p38活性不变。抑制SrC,TNF-α诱导的ACK1、PI3K、AKT活性降低,但ERK、p38以及p65亚基磷酸化水平无改变;抑制ACK1, TNF-α诱导的AKT活性也降低,但PI3K、ERK、p38以及p65亚基磷酸化水平无改变活性无影响。上述结果显示IEC中,Src、ACK1介导EGF诱导的炎性、凋亡信号通路与介导TNF诱导的不同。 9.我们构建caACK1和kdACK,并转染caACK1和kdACK到IEC。我们发现caACK1可以磷酸化AKT的Tyr176位点。AKT的活性的标志之一是AKT的Ser473磷酸化水平。caACK1可以上调AKT的Tyr176位点磷酸化水平,而且AKT活性升高;而kdACK1无法磷酸化AKT的Tyr176位点,AKT的Ser473磷酸化水平和AKT活性不变,提示ACK1通过磷酸化AKT Tyr176残基诱导AKT活化。 10.我们进一步研究EGF和TNF-α是否参与诱导的Tyr176位点的磷酸化以及ACK1是否介导EGF和TNF-α诱导的Tyr176位点的磷酸化。我们发现EGF和TNF-α刺激无血清培养IEC,ACK1的Tyr284和AKT的Tyr176磷酸化水平都会升高。AIM-100预处理IEC,EGF和TNF-α诱导的ACK1的Tyr284磷酸化水平降低,不仅抑制AKT的Tyr176磷酸化,而且AKT的Ser473磷酸化水平和AKT活性水平降低。上述结果提示在IEC中,ACK1介导EGF和‘TNF-α诱导的AKT的Tyr176磷酸化以及AKT活化。 11.因为EGF和TNF-α都会诱导p65磷酸化,但Src和ACK1对TNF-α诱导p65磷酸化无影响。之前有报道,EGF通过诱导IκBα的Tyr42磷酸化来激活p65,所以我们接着研究ACK1和Src是否通过介导IκBα的Tyr42磷酸化参与EGF诱导NF-κB活化。抑制Src和ACK1,EGF诱导IKBα的Tyr42磷酸化水平都不会改变,但我们发现NF-κB活化相关的Bcl-2、c-IAP1和C-IAP2表达量下降,提示ACK1和SrC不是通过磷酸化IκBα的Tyr42位点参与EGF诱导的NF-κB活化。 12IL-8、COX-2和cPLA2都在肠炎以及肠炎相关瘤变过程中起了非常重要的作用。TNF-α刺激IEC,IL-8、COX-2和cPLA2水平升高。我们继续研究Src、ACK1以及ErbB家族成员的活性对这些炎性因子表达的影响。我们发现,Src(CGP77675)、ACK1(AIM-100)和PI3K (LY294002)抑制剂可以抑制TNF-α诱导的COX-2和cPLA2表达,提示Src、ACK1和PI3K都参与介导TNF-α诱导COX-2(?)cPLA2表达。抑带EGFR、ErbB2、ErbB4,TNF诱导的COX-2和cPLA2表达水平也会降低。抑制ACK1(t=2.222, P=0.090)对TNF诱导生成的IL-8无影响。而抑制EGFR (t=8.000, P=0.001)、ErbB2(t=6.325, P=0.003)、ErbB4(t=4.899, P=0.008)和Src(t=9.250,P=0.001),TNF诱导的IL-8表达水平会降低。 结论 综上所述,TNF-α通过诱导ACK1和Src表达和活化促进IEC生存。在炎症环境下,特别是在TNF-α刺激下,ACK1发挥着重要的抗凋亡作用。活化的ACK1还能提高IEC运动能力。TNF-α刺激下,Src、MMP、ErbB和TGF-α都参与ACK1活化。Src和ACK1都介导TNF-a诱导的AKT的活化,并可能通过AKT,间接影响NF-κB活性。但Src和ACK1对TNF-α诱导的ERK和p65活化无影响。Src和ACK1参与介导TNF-α诱导的COX-2和cPLA2合成。另外,Src还促进TNF-α诱导的IL-8分泌。我们猜测ACK1和Src可能通过促进细胞增生和运动,抑制细胞凋亡参与炎症环境下肠道粘膜的修复和伤口愈合;也可能通过激活炎性通路、介导炎性介质的释放,从而诱导炎性细胞归巢和活化、微血管生成来促进炎症的发生。但在炎性因子和生长因子刺激下,ACK1的促进细胞增生、抑制细胞凋亡的作用,可能会诱导IEC转化,参与CAC和CRC的发病。我们研究发现ACK1和Src参与介导炎症、IEC的生存、凋亡、运动相关信号通路等,为IBD的诊疗提供了新思路。ACK1和Src可能作为肠道疾病治疗的新的靶点。


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