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常用感染指标对失代偿期肝硬化病人的预后分析

郑茵  
【摘要】:研究背景 失代偿性肝硬化死亡率高,预后评分常用Child-Turcotte-Pugh评分(CTP)和终末期肝病模型评分(MELD),但各有其局限性,失代偿性肝硬化病人短期预后评分仍在不断探寻。 感染是失代偿性肝硬化病人常见并发症,细菌性感染可使其死亡率明显增加。近年来有不少研究探寻简单、客观的指标反应失代偿性肝硬化病人炎症病理过程,预测短期死亡率:Cervoni等发现C反应蛋白(CRP)为失代偿性肝硬化病人6个月死亡的独立危险因素;欧洲肝脏学会慢性肝衰竭联合会研究结果提示,白细胞计数(WBC)升高为慢加急肝衰竭病人28天死亡的独立危险因素;白细胞亚群的临床研究主要集中在中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)上,它在心血管疾病、多种消化道肿瘤、非酒精性脂肪性肝病和肝硬化病人中,可能通过反映炎症程度和宿主免疫调节状态两方面提示预后。 近年来的研究表明,血小板(PLT)在炎症损伤的过程中可能参与重要角色。在鼠急性病毒性肝炎模型中发现,PLT参与细胞毒性淋巴细胞介导的肝细胞损伤;淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠模型上发现,LCMV感染时PLT活化、征召并浸润肝脏,并释放5-羟色胺致肝内微循环障碍,最终致组织损伤;由此可致外周血PLT计数减少。PLT计数减少是进展性慢性丙型肝炎病人出现临床并发症和死亡的独立危险因素,也曾被报道是急性黄疸型乙型病毒性肝炎短期死亡的独立危险因素。但也有些临床研究表明,PLT与短期生存率无关,这些研究群体包括静止期肝硬化病人和乙型病毒性肝炎相关的慢加急肝衰竭病人。外周血PLT计数在失代偿性肝硬化病人中预后作用未能达到统一。 从肝病进展相关的病理生理机制角度,炎症指标可能有着与经典的肝功能评分(如CTP评分或MELD评分)不一样的预后评判作用。另一方面,理想情况下,我们建立的评分模型旨在病情发展最初阶段评估其预后。然而在临床实践中,病人就诊时常常处于疾病的不同发展阶段,入院时的“基线指标”只能是相对的,临床上常常需要多次监测病人的炎症指标,以更好地指导治疗和判断病情预后。临床研究中,Cervoni等通过结合预测指标的变化提高了模型预测终点的准确性。综合上述观点,炎症指标结合变化趋势也许能够更好预测患者的预后。 迄今针对中国人群以慢性乙型肝炎相关的失代偿性肝硬化为主的群体研究较少。本研究分析临床常用炎症指标(WBC及所占白细胞亚类比值、CRP、PLT)入院基线值及其住院期间的动态变化对失代偿肝硬化(CTP7分)病人的短期预后预测价值。 研究方法 1.研究对象 方法为回顾性队列研究,选择性收录2009年1月至2013年4月于广州市南方医院住院病人。纳入标准:1.年龄18岁;2.肝硬化且CTP≥7分。肝硬化诊断根据明确的影像学或肝活检病理报告,同时结合门脉高压和脾功能亢进的临床表现和体征、实验室检查结果。排除标准:1确诊肿瘤性疾病;2确诊器质性肾脏病;3.肝外胆管结石;4.妊娠;5.合并HIV感染;6.住院时间≤5天;7.未能获得入院90天后的生存资料。 2.研究指标和方法 记录病人入院基本特征、肝硬化相关并发症,基础生化指标。记录WBC计数、NE和LYM比值、PLT计数、CRP入院基线值及上述指标在住院治疗期间值、住院极值(最大值和/或最小值:分别记为max和min)。其中,将病人入院后3日内检测值定义为基线值;病人入院后距离基线检测值≥5天的第2次检测值定义为治疗期间值;住院期间指标的最大值和/或最小值定义为住院极值。 以入院基线值计算CTP和MELD评分,分别记为CTP1和MELD1;用住院期间极值计算CTP、MELD, iMELD和MELD-Na,分别记为CTPmax、 MELDmax, iMELDmax和MELD-Namax。 3.终点设置 病人入院后90天内死亡或生存为随访终点。病人在住院期间死亡,或病情无明显好转且出院后以电话随访家属确定患者死亡,或病情恶化且放弃抢救治疗出院,均判断为死亡病例。其余情况及入院后90天行肝移植病人判断为生存病例。 4.统计分析 定量资料用均数±标准误或中位数(95%置信区间)表示,定性资料用率表示。根据数据特征组间比较用t检验,Mann-Whitney U检验或x2检验。单因素分析结果具有显著性变量纳入二分类Logistic回归分析,用逐步回归向前(Forward, LR)筛选变量。自变量间共线性用Spearman's相关分析和方差膨胀因子(VIF)检验。以伪决定系数(CoxSnell R2)选择拟合优度最高的模型(Model).模型和各炎症指标对终点预测的准确性用受试者工作特征曲线(ROC)下面积值(AUROC)估计,并用以最大约登指数选取最佳临界值(cutoff),不同评分模型对终点预测的AUROC值比较用DeLong检验。纳入病例累积生存率曲线用Kaplan-Meier表示,不同独立危险因素分层的生存曲线比较用Log-Rank检验。Logistic分析得到的Model及对终点事件预测ROC诊断试验偏倚大小用Bootstrap进行估计。 ROC分析用Medcalc v12.7.0(Acacialaan, Belgium), Bootstrap估计AUROC值偏倚用SAS v9.2(SAS Inc, Cary, NC, USA)。其余所有统计分析用SPSS v20.0(IBM Corp, Armonk, NY)。 P0.05(双侧)为差异有统计学意义。 结果 1.病人基本特征 357例病人的平均年龄(49.58±0.66)岁,男性284例。入院后90天内死亡94例。肝硬化病因:286例与慢性乙型肝炎病毒感染相关,33例确诊为酒精性肝硬化,14例为隐源性肝硬化,9例与慢性丙型肝炎相关,其他病因共15例。入院3天内并发食管静脉曲张破裂出血52例、腹水290例、肝性脑病46例,住院期间诊断临床感染256例。考虑与肺部感染相关(48.4%)和符合自发性细菌性腹膜炎诊断(39.5%)共占87.9%。 2.感染指标入院基线值对失代偿期肝硬化病人的预后分析 单变量分析结果:除白蛋白外,死亡组比生存组有更高的总胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酐、凝血酶原国际标准化比值、CTP和MELD评分,和更低的血钠。住院期间并发肝衰竭病人比其他病人住院时间更长,年龄更轻,有更高的静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水、感染发生率;除肌酐外,肝衰竭病人的基础生化指标均提示其肝功能显著差于其他病人。住院期间并发肝衰竭病人WBC计数及其NE比值较无肝衰竭病人高,LYM比值无非肝衰竭病人低;但CRP水平,PLT计数在两组间无统计学差异。 多变量分析结果:入院3天内并发肝性脑病、住院期间合并感染、总胆红素值、肌酐、血钠、INR、LYM比值为90天死亡的独立危险因素。多变量分析的Logistic模型对90天死亡终点判断的AUROC(95%置信区间)值为0.835(0.787,0.883)。 3.感染指标住院期间变化值对失代偿期肝硬化病人的预后分析 3.1住院期间变化值对失代偿期肝硬化病人的预后作用 死亡组WBC计数和NE比值基线值和住院期间各值均显著高于生存组,而LYM比值各值均显著低于生存组;入院短期内PLT计数降低和CRP水平升高的幅度死亡组较生存组大。 除白蛋白外,相比起基线值指标单变量分析结果极值与结局有更明显的相关;将感染指标对研究终点做ROC曲线选取cutoff值,同其他单因素分析具有统计学差异的极值指标进行Logistic分析结果,最优模型(Model) CoxSnellR2为0.432。除了总胆红素最大值、肌酐最大值、血钠最小值、INR最大值为90天死亡的独立危险因素外,Model中还包括WBCmin (OR:3.109,95%CI:1.444,6.693), LYMmax (OR:6.071, CI:2.681,13.740)和PLTmax (OR:4.371,CI:1.670,11.430)。住院期间具有WBCmin4.99×109/L和/或LYMmax≤31.5%和/或PLTmax≤165×109/L的病人有更差的肝/肾功能,其90天生存率显著低于其他病人。 3.2多变量Logistic模型的预测价值及模型验证 与CTPmax、MELDmax、MELD-Namax和iMELDmax评分比较,多因素分析建立Model预测终点有最高的AUROC值,为0.923,95%置信区间(CI)为0.890,0.948;两两比较差异有统计学意义。 由Logistic模型公式推导得出:进入Logistic模型的感染指标对90天结局可能起到的预后作用随着肝功能的情况变化而变化。 将失访病例中MELDmax35的病人记为90天内死亡,并与357例纳入病例进行Logistic分析,Cox Snell R2为0.428;其中WBCmin OR (CI)为2.468(1.178,5.170), LYMmax OR (CI)为6.503(2.901,14.570), PLTmax OR(CI)为3.956(1.573,9.949),含有失访病例的Logistic模型预测终点AUROC为0.924(CI:0.895-0.953)。 Bootstrap1000次Logistic分析结果Model中变量系数检验差异有统计学意义,WBCmin、LYMmax、PLTmax偏倚分别为:0.023、0.089、0.038。用Bootstrap估计Model预测终点ROC诊断试验结果:1000次AUROC均值±标准差为0.928±0.0005(CI:0.927,0.929),其AUROC均值与原始均数相差0.003。 结论 1.常用感染指标入院基线值与失代偿性肝硬化病人短期死亡有显著相关 除传统的肝肾功能指标外,住院期间有无并发感染,患者入院内3天的WBC计数、NE和LYM比值与失代偿期肝硬化病人短期死亡显著相关;多变量分析结果显示,住院期间有无合并感染和LYM比值为入院后90天内死亡的独立危险因素;住院期间合并感染及入院LYM比值基线值≤17.4%的生存率显著低于其他病人。 2.炎症持续提示肝硬化病人短期预后不良 住院期间极值指标比入院基线值指标与结局相关性更加明显;住院期间感染指标的变化趋势更能提示患者预后;住院期间WBC持续升高大于4.99×109/L,所占LYM比值和PLT持续低于31.5%和165×109/L为90天死亡的独立危险因素;三者结合胆红素、肌酐、凝血功能和血钠,对90天短期死亡率对预后判断比其他评分系统的准确性高。


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