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成年大鼠海马CA1锥体细胞BK_(Ca)通道特性、调控及其脑缺血后的变化与机制的研究

龚良维  
【摘要】: 1.成年大鼠海马CA1锥体细胞BK_(Ca)通道的特性 在海马,大电导Ca~(2+)激活K~+通道(BK_(Ca)通道)由动作电位上升相 所进入的Ca~(2+)和膜去极化所激活,它介导了动作电位复极化和快后超极 化电位(fAHP)的产生,且在调节静息状态时神经元兴奋性中也具有重 要作用。近年来,有关海马神经元BK_(Ca)通道的研究主要是用膜片钳技术 在培养的或新生的神经元上进行的。然而,大部分有关海马神经元BK_(Ca) 通道在动作电位复极化和fAHP中的作用的研究则主要是在成年脑片或 在体上进行的。到目前为止,对成年海马神经元BK_(Ca)通道的特性还知之 甚少,因此本实验应用膜片钳内面向外式研究了成年大鼠海马CA1锥体 细胞BK_(Ca)通道的特性。当[Ca~(2+)]_i=0.01μM时开始观察到BK_(Ca)通道的 活动,使BK_(Ca)通道激活一半(P_o=0.5)的[Ca~(2+)]_i浓度为2μM。当膜 片两侧K~+相等时(140mM),BK_(Ca)通道的电导约为245pS;[Ca~(2+)]_i为2 μM时,膜电位每变化17mV时P_o呈e倍增加。二级指数可较好地描述 BK_(Ca)通道的开放时间(时间常数为2.07ms和14.36ms),表明BK_(Ca)通 道存在两种不同的开放时间状态。另外,BK_(Ca)通道偶尔还出现低电导开 放状态,其单通道电流约为正常情况下单通道电流幅度的45%。成年大 鼠海马CA1锥体细胞BK_(Ca)通道的大电导、高[Ca~(2+)]_i敏感性可能是CA1 锥体细胞成熟后动作电位时程变短的机制之一。 2.成年大鼠海马CAI锥体细胞BKh通道的调控 门)磷酸化作用对 BKC。通道的调控 尽管有关磷酸化。去磷酸化作用对BKC。通道的调控己在大脑皮层神 经元、垂体前叶神经终木、嗅球神经元进行过研究,然而目前尚无其对 海马神经元BKC。通道调节的有关报道。而海马在学习记忆等许多脑的高 级功能中发挥重要作用,并且又是缺血性脑损伤等神经退化性疾病的易 感脑区。因而,本研究将磷酸化、去磷酸化对BKC。通道的调控作用扩展 到海马 CA锥体细胞。通过向膜片的胞浆面加入 0.5 mM的 ATP及 PKA 和 PKC的抑制剂,我们观察了磷酸化、去磷酸化作用对 BKC。通道活动 的影响并对可能参与的蛋白激酶进行了定性分析。结果如下:(l)在不 同的钳制电压下0.5 mM ATP对BKC。通道的活动均有增强作用,表明 ATP 对BKC。通道活动的增强作用不呈现电压依赖性。而ATP对BKC。通道电 导无明显影响。门)先加入蛋白激酶A特异性抑制剂1 卜M付89,然后 再加入AT P,结果显示此时AT P对**c。通道活动的增强作用被消除; 先加入ATP,然后再加入H-89,结果发现H-89能翻转ATP对BKC。通 道活动的增强作用。而无论先或后加入蛋白激酶 C抑制剂 in M Chele, ATP增强 BKC。通道活动的作用均不受明显影响。(3)ATP能增加通道的 开放频率但不影响通道开放时间与关闭时间,表明AT P可能是通过增加 通道的开放频率而使开放概率增加的沾果表明海马CA锥体细胞BKC。 通道活动能被一与其相连。具有功能活性的蛋白激酶A样的蛋白质调控。 ’(2)氧化还原作用对BKC。通道的调控 包括BKC。通道在内的许多离子通道的功能都能够被细胞内和细胞外 的许多因素所调节,也正是这些因素对离子通道的调控使神经细胞膜兴 奋性具有极大的可塑性。目前虽然己对离子通道的一些调节机制如蛋白 磷酸化等进行了大量的研究,但最近发现氧化还原作用也是调节离子通 道功能的一个重要因素。迄今为止,氧化还原作用对BKC。通道的影响己 在多种其它类型细胞进行过研究。然而到目前为止,氧化还原作用对中 枢神经元BKc。通道的调节却鲜有报道。 因此,本研究观察了氧化剂(DTNB)和还原剂(DTT)对成年大鼠 3 海马CAI锥体细胞上BKc。通道的影响。胞浆面给予lmM DTNB可显 著增强BKh通道的活动,这种增强作用在沈脱DTNB后依然持续存在。 而还原剂DTT对BKC。通道活动没有明显的影响但可逆转DTNB的增强 作用。通道动力学分析显示,DTNB引起BKC。通道活动增强是由于缩短 关闭时间和延长开放时间,而BKC。通道的开放频率不受影响。本实验结 果表明:正常生理条件下成年海马CAI锥体细胞BKC。通道呈还原状态, 细胞内氧化还原作用可以调节其活动。 3.脑缺血后大鼠海马CAI锥体细胞BK山通道活动的变化及其 机制 海马 CA的锥体细胞对缺血损伤特别敏感,在短暂全脑缺血后锥体 细胞呈现延迟性死亡。虽然至今对缺血性脑损伤机制己进行了大量的研 究,但到目前为1上,对神经元的这种延迟性死亡机制仍不很清楚。最近, 运用在体和离体细胞内记录技术,己发现脑缺血后CAI锥体细胞的自发 放电频率持续下降,兴奋性持续降低,而CA3和齿状口细胞仅呈一过性 变化。提示神经元兴奋性降低可能是触发迟发性神经元死亡的一个重要 因素,其机制可能与义通道的功能活动增强有关。确有研究报道,缺血 后CAI神经元中山BKC。通道介导的fAHP幅度持续增大。然而,对缺 血后 CA 神经元兴奋性降低以及 fAHP增大的有关机制目前还了解甚 少


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