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阿司匹林对大鼠短暂全脑缺血的神经保护作用

孔伟东  
【摘要】: 脑缺血可以导致迟发性神经元死亡(delayed neuronal death,DND)。 研究表明,DND是Ca~(2+)平衡紊乱、氧自由基(ROS)和兴奋性氨基酸毒 性等综合机制引起的细胞死亡过程。随着分子生物学的发展,证实凋亡 机制与脑缺血后DND密切相关。转录因子NF-κB是死亡受体TNFR1 和Apo3L信号传导的重要环节,其激活后可诱导即早基因和相关蛋白的 表达,从而使细胞发生凋亡。脑缺血时神经元和胶质细胞NF-κB激活, 但其具体作用尚不清楚。 在脑缺血的治疗中,各种神经保护剂的研究已成为热点,但目前尚 无理想的临床应用药物。最近研究发现,阿司匹林(ASA)具有一定的 神经保护作用,其作用机制与抑制NF-κB的激活有关。ASA与全脑缺 血的相关研究国内外尚未见报道。本文研究了大鼠短暂全脑缺血再灌注 后,海马CA1区DND的细胞凋亡机制及ASA对其的影响,证实了ASA 在全脑缺血中的神经保护作用,并探讨了其作用机制。 采用成年Wistar大鼠,制作Pulsinelli四血管闭塞法短暂性(15min) 全脑缺血模型。分别给动物口服不同剂量ASA(10、40、100mg/kg·d, 首剂缺血前1h,共3次)和等量生理盐水。于再灌注后不同时程(24、 48、72h、7d)取脑,通过常规组织病理、TUNEL、免疫组织化学等方 法观察全脑缺血后ASA对海马CA1区锥体细胞形态学的变化,同时观 察了ASA对海马NF-κB表达的影响。 1、DND形态学及干预学的观察:大鼠短暂全脑缺血再灌注后24h, CA1区锥体细胞出现少量死亡,以后逐渐增加,72h大量死亡,7d与72h 无显著差异。TUNEL染色发现再灌注后24h,CA1区锥体细胞出现凋亡, 72h达高峰,其时程与DND接近。脑缺血后锥体细胞的显微结构也显示 出凋亡的形态学改变:胞浆浓缩,核固缩,凋亡小体的形成。缺血前和 缺血后联合应用ASA对CAI区锥体细胞DND具有明显的保护作用,其 效应呈剂量依赖性,说明阿司匹林具有一定的神经保护作用。 2、ASA对全脑缺血后 NF4 B p50表达的影叫j:①假手术组各脑区 兀 NFK B p50的表达;②全脑缺血后 24~48h,皮层、臼质、丘脑和海 马各区 NF K B p50均有表达,72h仅 CAI区受损锥体细胞内表达:③全 脑缺血后TUNEL阳性细胞与NF-。B蛋白表达阳性的锥体神经元表现 为部分一致性。④ASA选择性抑制CAI区锥体神经元NF。B表达。 结果表明,全脑缺血后 CA区锥体神经元死亡具有凋亡特性;海马 CAI 区选择性表达 NFK B,其时程与 DND的发生时程一致;NFK B 的激活可能参与诱导全脑缺血后海马CAI区锥体神经元DND;缺血的、 后联合应用 ASA对海马 CA区 DND具有明显保护作用,其机制可能与 抑制神经元NF。B的激活而阻止凋亡发生有一定关系。


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