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大鼠海马CA1锥体细胞K_ATP通道的特性及在缺血所致神经元损伤中的作用

周英杰  
【摘要】: K_(ATP)通道在细胞的新陈代谢与膜兴奋性的耦联中起重要作用。神 经元上的K_(ATP)通道在正常生理情况下是否活动尚不确定,但在缺血缺 氧等代谢障碍时K_(ATP)通道由于胞内ATP浓度的下降激活,参与了受损 细胞的膜兴奋性和电活动的变化从而起到一定的保护作用。迄今为止对 海马K_(ATP)通道的单通道研究很少,对其特性的研究结果也并不一致, 而且均是在培养的神经元上进行的,对成年动物海马CA1区锥体神经 元K_(ATP)通道的单通道特性尚未见报道。海马CA1锥体细胞在短暂全脑 缺血后发生迟发性神经元死亡,其机制尚不清楚,有研究认为缺血后海 马CA1神经元兴奋性的持续降低可能是触发神经元迟发性死亡的一个 重要因素,其机制可能与钾通道活动的增强有关;又有研究表明长时间 暴露于含K_(ATP)通道激动剂的溶液中能诱导培养神经元的凋亡;提示缺 血导致的迟发性神经元死亡可能与K_(ATP)通道活动的改变有关。因此本 实验用膜片钳技术的内面向外式记录方法对成年大鼠海马CA1锥体细 胞的K_(ATP)通道的特性进行了系统的研究,并用四血管闭塞法制作全脑 缺血模型,研究了短暂全脑缺血再灌流后大鼠海马CA1锥体细胞K_(ATP) 通道活动的变化,进一步观察了缺血后侧脑室给予K_(ATP)通道阻断剂 tolbutamide对CA1锥体细胞缺血损伤的影响。主要结果和结论如下: 一、成年大鼠海马CA1锥体细胞K_(ATP)通道的特性 在成年大鼠海马CA1锥体细胞上记录到两种类型的被胞浆侧ATP 抑制的K~+通道电流。其中一种类型的K~+通道属“经典的”K_(ATP)通道, 当细胞膜内外两侧的 K+浓度均为 140mmol几时,通道的电导为 63ps, 翻转电位为 1.71 mV,通道呈弱内向整流性。在负钳制电位时,通道开 放时常被短时程的关闭所打断,而正钳制电位时,这种短时程的关闭状 态明显少于负钳制电位时的。但通道开放概率未见明显的电压依赖性。 ATP对通道活动的抑制作用呈浓度依赖性,抑制通道活动50%的ATP 浓度为 0二mmol/L。KATp通道的特异性阻断剂tolbutamide(甲糖宁, lmmol/L)可完全阻断通道的活动,而 KAT,通道开放剂 diazoxide(二 氮噎,lmmol/L)则不增强通道的活动。膜外侧的 Zmmol/LTEA能降低 KATP通道电流的幅度、减少通道的开放概率,但不能完全阻断KATP通 道的活动。当胞内 pH值由 7.3 5降到 6.7时,通道的电流幅度下降到原 来的72%,但通道的开放概率却增加到原来的505%。 在成年大鼠海马 CA区锥体细胞上还记录到一种被胞浆侧 ATP和 甲糖宁O K。,通道阻断剂)抑制的“非经典的” K。,通道。 通道活动只有在胞浆侧有一定浓度的Ca》存在的情况下才能被记录到, 在细胞膜内外的 K+浓度均为 140mmol/L时,通道的电导为 204土Zips, 翻转电位为 3.57土 1.13mV,通道无整流性。通道开放概率及 ATP对通 道的抑制作用均呈现电压依赖性。这种类型的KATP通道与以往报道的 “经典”K。P通道有显著不同,其活动受膜电位、胞内C/“和AT Pa 重调节,表明这是一种新型的KATP通道。 本文结果首次证明了在成年哺乳动物海马 CA锥体神经元上 K。。 通道的存在。并发现在成年大鼠海马 CA区锥体神经元上至少存在两 种不同类型的K爪,通道。提示神经元通过不同的Karn通道感受细胞内 的代谢状态,进而调节细胞膜的兴奋性。 二、短暂脑缺血后大鼠海马CAI锥体细胞KAT,通道活动变化及 tolbutamide对CAI锥体细胞迟发性神经元死亡的影响 短暂全脑缺血再灌流后48小时内海马CAI锥体神经元KATP通道的 电导同缺血前相比没有差异。缺血后2’J\时KATP通道的开放概率与缺 血前相比没有差异,12小时和 24小时 K。,通道的开放概率与缺血前相 比有所增加,48小时K。,通道的开放概率又恢复到缺血前水平。进一 步研究缺血后通道开放概率增加的机制发现:(l)缺血后通道开放概率 一3一 的增加是由于通道的开放频率增加,以及开放时间常数的长成分在总开 放时间中所占比例增加所致;()缺血后KATP通道的整流性和对ATP 的敏感性与缺血前相比未发生变化,表明缺血后KATP通道的活动增强 不是因其对ATP的敏感性降低所致。 缺血后侧脑室给予tolbutamide组CAI存活的锥体细胞数与生理盐 水对照组相比没有差异,表明缺血后侧脑室给予KATP通道阻断剂 tolbutamide对海马CAI锥体神经元的损伤没有保护作用。以上结果提 示KATP通道活动的增强可能参与了缺血后CAI锥体细胞膜特性的改 变,但其活动的变化不是迟发性神经元死亡的机制,而可能是脑缺血后 神经元的一种自我补偿机制,但由于 CA神经元 KATp通道的密度较低, 这种补偿作用不足以对抗缺血性损伤。


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