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内皮一氧化氮合酶基因表达在局限性血管痉挛发病机制中作用的实验研究

傅强  
【摘要】: 研究背景:冠状动脉痉挛作为临床多种缺血性心脏病的共同病理基 础,不仅与变异性心绞痛的发生有关,还与不稳定心绞痛、心肌梗塞和 猝死的发生高度相关。但是,其发病机制仍不清楚。目前认为,冠状动 脉痉挛是多因素共同作用的结果。以局灶冠脉高反应性为基础,合并来 自神经、体液等方面的异常刺激为诱因,可能是CAS发生的本质。针 对冠脉高反应性的研究中,以交感神经支配异常、平滑肌细胞功能异常 和内皮细胞功能失常等方面较多,而内皮功能异常倍受关注。临床研究 发现,eNOS基因表达缺陷与冠状动脉痉挛的发生高度相关。eNOS酶 表达减少、活性降低,影响到NO的合成与分泌,导致内皮功能障碍, 可能诱导冠状动脉痉挛发生。本课题拟对eNOS基因表达与冠状动脉痉 挛的发生的关系进行研究。 研究目的:本实验旨在探讨eNOS基因表达和酶表达减少所致内皮 功能障碍,与局限性血管痉挛的关系。进一步了解eNOS基因的调控和 表达在血管痉挛发生过程中所起的作用。 方法和结果: 1.新西兰白兔36只,雌雄各半,体重2.4±0.3kg。分成正常组(4 只)、假手术组+普通饮食组(组1,8只)、假手术组+胆固醇饮食组(组 2,8只)、内皮剥脱+普通饮食组(组3,8只)和内皮剥脱+胆固醇饮 食组(组4,8只)。组4通过球囊内皮剥脱和高胆固醇饮食8周,建立 局限性腹主动脉痉挛模型;组3通过球囊内皮剥脱和普通饮食,建立饮 食对照;组2手术但不行球囊内皮剥脱并胆固醇饮食,建立假手术对照; 组1行假手术和普通饮食,建立完全空白对照。术后立即造影,麦角新 碱和组织胺诱发,未见明显血管收缩。8周后,组2和4的血清胆固醇 水平明显高于组1、3(P<0.001);再次造影,各组血管没有明显狭窄; 组4在剥脱部位可以诱发出明显的血管痉挛;血管组织学发现组2、3 和4内皮剥脱部位出现血管内膜增厚(P<0.001),但组2、3和4之间 相差不显著。 2.采用硝酸还原酶法对手术后0周、8周药物诱发前后血清NO水 平进行检测。结果显示0周药物诱发后各组NO水平较诱发前明显升高 (P<〕om);8周后组2禾4 NO水平较O周明显降低(p<corn);药物 诱发后组 1、3 NO水平较诱发前明显升高,但组 2和 4无明显差异。 采用免疫组化对各组血管组织中eNOS酶蛋白含量和定位进行检测,结 果显示正常、组1和组3血管组织中,内皮细胞有相似阳性着色,组3 内皮下层出现散在的阳性着色点;组2与正常组相比内膜的阳性着色减 少,组4内膜的阳性着色明显减少,内皮下层阳性着色点明显增多。 3.应用原位杂交和 Northern blot方涪对各组血管组织中 eNOSInKNA 的表达进行定位和定量分析。原位杂交显示正常组、组1和组3血管组 织中内皮细胞内有相似阳性着色,组2阳性着色减少。而组4没有明显 的阳性着色。Northern blot定量分析结果显示 8周后,组 4 eNOSmKNA 的相对表达值与其他各组相比显著减少。而组2则较组1和3减少。 结论:高胆固醇和内皮剥脱可以诱导eNOS基因转录和翻译下调, 血管内广eNOS含量和活性下降,影响NO合成和释放,导致内皮依赖 性的舒张功能受损,可能与实验性血管痉挛的发生密切相关。


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