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缺血预处理保护严重脑缺血对大鼠海马CA1锥体细胞的损伤并抑制大电导钙依赖性钾通道活动

胡平  
【摘要】: 缺血预处理可以使脑组织对随后严重脑缺血具有耐受性(缺血耐受)。3分钟前脑缺血对大鼠海马CA1锥体细胞不产生明显损害,但是可以对随后更长时间的能引起CA1锥体细胞死亡的前脑缺血所致的脑损伤起保护作用。已有实验表明热休克蛋白(heat shock protein,HSP)、B细胞淋巴瘤/白血病-2蛋白(B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2、活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)、核转录因子-кB(nuclear factor-kappaB,NFкB)的上调参与了预缺血处理调节的神经元保护,但是,确切的机制有待进一步阐明。 大鼠全脑缺血后海马CA1区锥体神经元发生延迟性死亡。兴奋性氨基酸学说即细胞外兴奋性氨基酸过度积累导致钙超载而引起细胞毒性一直被认为是缺血性脑损伤的重要机制。然而,近来运用在体和离体细胞细胞内记录发现,严重脑缺血后CA1锥体细胞的放电频率和兴奋性持续下降。钾通道在控制神经元膜的兴奋性方面发挥重要作用,脑缺血后神经元兴奋性的降低可能是由于钾通道活动的增强所致,最近用膜片钳单通道和全细胞记录确实发现短暂性脑缺血后大鼠CA1区锥体神经元的钾通道电流显著增强。而且在培养的皮层神经元上的研究发现,外向钾电流的增加可以触发细胞的程序性死亡;在体与离体的实验均证明钾通道的阻断剂可以抑制细胞的凋亡。上述结果表明钾通道活动增强可能是全 脑缺血后大鼠海马 CA锥体细胞的迟发性死亡的机制之一。 我室最近的研究表明大电导钙依赖性钾通道*K通道)活动的增加 参与了前脑缺血后大鼠海马 CA锥体神经元的凋亡。因此我们推测 BK 通道活动的抑制可能参与了脑缺血耐受。在本次研究中,大鼠四血管夹 闭3分钟脑缺血为预缺血组,只给予手术而无缺血处理为假手术组,预 缺血组3天后再给予四血管夹闭8分钟脑缺血处理分别为缺血耐受组, 只给予四血管夹闭8分钟脑缺血处理为严重缺血组。再灌流7天后,预 缺血组与假手术组组织学相比无改变。严重缺血组可导致海马 CA 区 90%以上的锥体细胞死亡;但是,缺血耐受组海马CAI区89%以上的锥 体细胞得以存活。我们运用内面向外式膜片钳技术研究预缺血组缺血后 6小时,24小时,48小时以及严重缺血组和缺血耐受组缺血后24小时 急性分离的大鼠海马CAI区锥体神经元BK通道活动的变化。实验结果 发现预缺血组缺血后第一个24小时内BK通道的开放概率明显下降,而 严重脑缺血组缺血后24小时BK通道的开放概率明显增加,经通道动力 学分析,预缺血组BK通道开放概率的降低是由于关闭时间的延长,开 放频率的降低所致,而与开放时间无关;严重缺血组BK通道开放概率 增加是由于开放时间的延长、关闭时间的缩短、开放频率的增加所致; 而对 CA区锥体神经元具有明显保护作用的缺血耐受组 BK通道的开放 概率与正常对照组无明显变化。缺血前后通道的电导、反转电位无明显 改变;因此,上述结果提示BK通道活动降低与脑缺血耐受有关。


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