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BK_(Ca)通道活动增强介导了缺氧/复氧诱导的培养海马神经元凋亡

陈明  
【摘要】: 我们以往在成年大鼠全脑缺血/再灌流模型上研究发现,钾通道在缺血诱导的海马CA1神经元迟发性死亡中具有重要作用。本研究在缺氧/复氧诱导的离体培养海马神经元凋亡模型上,应用钾通道阻断剂与开通剂以及膜片钳单通道记录技术,进一步探讨了钾通道的上述作用。 实验取新生SD大鼠(1-2天)海马神经元作分散细胞原代培养。培养8天时,置于缺氧环境(95%N_2+5%CO_2)6小时,复氧再培养72小时。发现复氧12、24、48及72小时,缺氧/复氧组存活神经元数分别为正常对照组的92.17%,86.98%,76.38%及71.77%,说明神经元发生了迟发性死亡。TUNEL染色显示复氧48小时后TUNEL阳性细胞显著增加。caspase-3 p20免疫组化染色表明复氧48小时后caspase-3显著激活。采用膜片钳内面向外式单通道记录方法研究发现,复氧6小时神经元BKc:通道电导及开放概率与正常对照组相比均显著增加,复氧24小时通道电导及开放概率恢复至正常水平。复氧后0.5小时培养基内给予钾通道阻断剂TEA,发现500 μM TEA可完全阻断神经元死亡,且TEA对神经元死亡的保护作用具有浓度依赖性。同时给予TEA和Ca~(2+)通道阻断剂CdCl_2仍具有明显的保护作用,表明TEA的保护作用不是由于Ca~(2+) 内流所致。但高浓度 TEA (l mM)具有毒性作用。500 pM TEA还可 减少TUNEL阳性细胞及caspase工激活。同样方法给予特异性钾通道阻 断剂,发现 BKc。通道阻断剂 100 nM IBTX或 100 nM CHTX均有显著的 神经元保护作用,可减少TUNEL阳性细胞比例及抑制caspase上激活; 然而,A型钾通道阻断剂4APO0 qM)或SKc。通道阻断剂叩amin门 卜M)对缺氧/复氧后神经元死亡、TUNEL阳性细胞比例以及CAspAsCS 激活均无显著影响,表明BKC。通道可能参与了缺氧/复氧诱导的神经元 凋亡。为进一步证实钾通道在缺氧/复氧诱导的神经元凋亡中的作用,我 们采用了钾通道开通剂 100 pM diazoxide及钾离子载体 50 nM vallnomycln。x现diazoxide或valinomycin均可诱导正常培养的神经元 凋亡及激活caspase上。上述结果表明缺氧/复氧可能引起BKc。通道活动 增强,并通过激活caspase上而诱导培养新生大鼠海马神经元凋亡。


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