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大鼠纹状体边缘区空间学习记忆功能及其机制的研究

常铉  
【摘要】:学习和记忆是大脑的高级功能之一。学习是指经验的获得;记忆是经验的保存和再现。它们是两个不同而又密切联系的神经生物过程。纹状体边缘区(MrD)是舒斯云自1987年来先后在大鼠、猫、猴及人的新纹状体尾内侧、靠近苍白球边缘处发现的一个由梭形细胞构成的新亚区。该区富含SP、5-HT、DA、L-ENK、NT、SOM和TH等多种神经肽阳性纤维和胞体。该区和Meynert基底核及黑质等部位均有纤维联系。已证实大鼠的MrD参与了双盲Y迷宫厌暗逃避条件反射学习,Y迷宫训练后可观察到大鼠MrD细胞有c-fos、c-jun即早基因的表达。另外实验还表明MrD涉及人的听觉数字工作记忆,临床上也观察到因MrD受损而出现认知功能障碍的患者。 学习记忆的种类繁多,边缘区是否还涉及其他类型的学习记忆,目前的资料不多。空间学习记忆是一种重要,经常用来研究的学习记忆类型,由于空间学习记忆从性质上讲是一种陈述性记忆(declarative memory),临床上常见的健忘和痴呆症的病人,正是陈述性记忆首先受损而且比较突出。故研究纹状体边缘区和空间学习记忆的关系有重要意义。由于海马一般公认和空间学习记忆功能有关,所以用边缘区和海马作比较研究可以确定边缘区是否参与空间学习记忆。目前Morris水迷宫是研究大鼠空间学习记忆功能的常用手段,本课题第一部分我们将用Morris水迷宫测试将大鼠穹窿海马伞切断及向边缘区注射海人藻酸后大鼠的空间学习记忆能力的变化,以了解MrD的空间学习记忆功能。 为了进一步了解大鼠边缘区空间学习记忆功能,研究其分子机制很有必要。研究表明长时记忆需要新的蛋白质的合成,而PKA—CREB信号通路被认为在新的蛋白质的合成过程中起很重要的作用。这一通路中胞外信号通过增加第二信使cAMP的浓度使PKA全酶解离,PKA的催化亚基进入核内,将CREB磷酸化为pCREB,pCREB则进一步影响涉及学习记忆的新蛋白质的合成。以往的研究结果表明PKA—CREB这一 信号通路直接参与了水迷宫空间学习记忆的形成。本课题第二部分将应 用免疫组化,westem blotting结合蛋白显色带的光密度分析来研究PKA 及CREB是否参与了纹状体边缘区的空间学习记忆过程以及这一过程中 PKA及CREB之间的可能关系。 方法和结果 第一部分:大鼠纹状体边缘区空间学习记忆功能及其与海马的对照研究 用海人藻酸化学损毁成年SD大鼠双侧MrD或切断其双侧弯窿海马 伞(fomi对fimbria,FF),7天后将化学损毁双侧MrD组、MrD对照组、 切断双侧FF组和FF对照组大鼠在Motris水迷宫中训练以观察区空间学 习记忆功能的行为学表现。首先进行9轮的定位航行试验检测平均逃避 潜伏期,在第9轮定位航行试验结束后的当天下午及7天后分别进行两 次空间探索试验观察穿环数以观察长时记忆的保持情况。结果表明:与 对照组相比切断双侧弯窿海马伞组和化学损毁双侧MrD组的平均逃避 潜伏期均有明显延长,而且延长幅度大致相同。两次空间探索实验组的 穿环数均有所下降,幅度也大致相同。 第二部分:PKA.CREB信号通路在大鼠纹状体边缘区空间学习记忆过 程中的作用研究 1、大鼠空间学习记忆训练后其纹状体边缘区及海马组织胞核内的PKA 和CREB的表达情况 成年SD大鼠在进行3轮Mo币s水迷宫定位航行训练后O小时、1 小时、3小时三个时间点,采用westem blotting结合显色带光密度分析 及免疫组织化学方法观察比较纹状体MrD和海马胞核内PKAca及 pcREB表达的动态情况。对照组则拆除Motris水迷宫固定平台,去除 学习的诱导因素后同样于游泳后O小时、1小时、3小时三个时间点取脑 检测。结果显示:(l)定位航行训练后O小时、1小时MrD组织的胞核内 均有明显的PKA。。和pCREB表达,相比之下PKAc。在1小时浓度更 高而pcREB在。小时更高些。MrD组织胞核内的PKAc“和pcREB在 定位航行训练后3小时及对照组的三个时间浓度均较低,两种物质的胞 核内浓度在这四组间都无组间差异。(2)定位航行训练后O小时、1小时 的海马组织胞核内也都有明显的PKAc。和pcREB表达,都是在。小时 更高些,而海马组织胞核内的PKAc“和pcREB在定位航行训练后3小 时及对照组的三个时间点浓度都较低,两种物质的胞核内浓度在这四组 间都无组间差异。. 2、大鼠空间学习记忆训练后PKA抑制剂KT5720对大鼠脑纹状体边缘 区PKAc。及pcREB表达的影响 成年SD大鼠在进行3轮Mo币s水迷宫定位航行训练后,立即向双 侧边缘区内分别注射KT5720或等量DMSO,1小时后处死,然后采用 westem blotting结合显色带光密度分析及免疫组织化学方法比较两组大 鼠MrD组织胞核内PKAc。及pcREB表达的差异。结果KT572o组大鼠 与对照组相比,其MrD组织胞核内PKA。a的表达无明显变化而pcREB 的阳性表达明显减少。 3、PKA抑制剂KT572O封闭纹状体边缘区后对大鼠空间学习记忆功能的 影响。 成年SD大鼠在进行3轮Motris水迷宫定位航行训练后,向双侧边 缘区内分别注射KT572O或等量DMSO,7天后再比较空间探索试验成 绩。结果表明KT572O组大鼠的穿环数明显少于对照组。 结论 1、大鼠纹状体边缘区参与了空间学习记忆功能。 2、大鼠纹状体边缘区对


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