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磁靶向给药系统——丝裂霉素C-聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米制剂的实验研究

任非  
【摘要】:本研究选用聚氰基丙烯酸正丁酯作为载体材料,抗癌药物选择高效抗肿瘤化疗药物——丝裂霉素C(Mitomycin C),磁流体为磁性材料,以乳化聚合法制备丝裂霉素C-聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米球(MMC-PBCA-MNPS)。并研究了MMC-PBCA-MNPS的细胞毒性作用;体内分布与靶向性研究以及药效学研究。 论文的第二章,以NH_3·H_2O为沉淀剂,化学共沉淀微乳液中的Fe~(2+)与Fe~(3+)离子以制备正癸酸稳定的Fe_3O_4纳米粒子水基磁流体。考查了搅拌时间、水体积、丙酮体积与正癸酸量对形成Fe_3O_4水基磁流体粒径及其分布、多分散度与稳定性等的影响。用光子相关光谱仪测定了所得磁流体的粒径及其分布等。在综合以上结果的基础上,我们设计并制备了若干正癸酸包覆的Fe_3O_4水基磁流体。实验结果表明:磁流体的数均粒径约为10~20nm。测定了磁流体的饱和磁化强度,其值为:1.85kA·m~(-1)。 提出了一种未见文献报道的制备双层表面活性剂稳定的Fe_3O_4水基磁流体的一步法。应用正癸酸作为表面活性剂,首次用一步法制得了双层正癸酸稳定的Fe_3O_4水基磁流体,用光子相关光谱仪(PCS)、透射电镜(TEM)和JDM-3型振动样品磁强计表征了制得的水基磁流体。分别制备了单层与双层正癸酸包覆的Fe_3O_4磁粒子的固态样品,用IR、TG、DTG、DSC(10~600℃)及DSC(-10~80℃)考查了两种固态样品的组成与性质。实验结果表明:该磁流体放置长达一年,未观察到相分离发生。其稳定性可与二步法制备的双层正癸酸、正壬酸稳定的Fe_3O_4水基磁流体相媲美。 在第三章,首次提出与建立了在pH=6.3~6.5条件下,用乳化聚合法制得 未见文献报道的PBCA磁性纳米球(PBCA~MNPS)的稳定胶体溶液。用光子 相关光谱仪和透射电镜测定了磁性纳米球的粒径及其分布;紫外分光光度法测 定了磁性纳米球中Fe的含量。给出载体浓度与稳定剂浓度对磁性纳米球粒径 及其分布的影响。讨论了PBCA磁性纳米球稳定机理。用正交实验设计仁哒出 制备MMc-PBCA.M囚ps稳定胶体溶液的最佳制备条件。用pH二6.3一6.5条件 的乳化聚合法,制备了丝裂霉素C一聚氰基丙烯酸正丁酷磁性纳米球 (MMC一PBCA.M囚PS)的稳定的胶体溶液,将其放置六个月,未观察到有相 分离发生,粒径大小及其分布也无明显变化。用光子相关光谱仪、紫外分光光 度法与JDM一3型振动样品磁强计对MMC一PBCA,MNPS进行了表征。数均粒 径为1 24DIun,平均色赎寸率(ER)为85.51%士0.74%,平均载药量(DL)为 8.61%士0.以%。实验结果表明:从热力学观点看,MMC一PBCA.MNPS胶体溶 液的稳定机构为焙稳定机构。 第四章研究了丝裂霉素C一聚氰基丙烯酸正丁酷磁性纳米球 伽MC一PBCA~M囚ps)、PBCA~MNps和MF(磁流体)以及MMC对正常人肝 细胞株(L02细胞)生长抑制作用的影响。采用MTT比色法研究了不同浓度 的MMC一PBCA,MN[PS、PBCA~MNPS、MF与MMC对L02细胞生长抑制作 用的影响;用自动生化仪测定了乳酸脱氢酶(山H)活性。并用流式细胞仪研 究了MMC一PBCA.M囚PS、PBCA~MNPS与MMC对L02细胞的凋亡和细胞 周期的影响。Ml飞,和LDH的结果是加入不同浓度的MMC、MF、PBCA~MNPS、 MMC一PBCA,MNPS后,MMC、PBCA,MNPS、MMC一PBCA,MN甲S均表现浓 度依赖性的细胞毒性作用,根据相对生长率扭GR%)的数据, MMC一PBCA~MNPS,PBCA一MN甲S,MF和MMC对L02细胞的毒性评分分 别为:1、1、0和4级。L02细胞株增殖抑制的顺序如下: MMCMMC一PBCA.MNPSPBCA一MNPSMF。流式细胞仪的研究结果表明 MMC一PBCA.MNPS、PBCA-MNPS与MMC对L02细胞呈现出不同程度的增 殖抑制作用。 第五章首先建立了用原子吸收法测定磁性靶向制剂中磁性成分含量的方 法,考查了磁性靶向制剂中磁性成乡卜一一Fe3场在动物体内的分布与靶向胜。 在小鼠尾静脉给予MMC-PBCA.MNPS胶体溶液后,测定了不同时间点各个主 要器官的磁性成分的含量。比较了各主要器官磁性成分的靶向率,一Fe3q的 靶向率。施加体外磁场可以明显提高和保持Fes伽对靶器官‘一泪干的靶向险。 计算了Fesq的药物选择性指数(DSI)与药物靶向指数(Drn)。对所得结果 进行了统计分析。还用HPLC法考查了MMC一PBCA.MNPS中MMC在动物 体内的分布与靶向性。在小鼠尾静脉给予MMC一PBCA曰MNpS胶体溶液和 MMC生理盐水溶液后,测定了不同时间点血液及各个主要器官的MMC的含 量。比较了各主要器官药牛纱一一MMC的靶向率。给予MMC一PBCA~MNpS胶 体溶液肝脏在不同时间点的MMC的靶向率分别为:41.58%、63.46%、79.斜%、 82.72%、69.20%、51.02%和56.00%;给予MMC生理盐水溶液肝脏在不同时 间点的MMC的靶向率分别为:12.48%、20.67%、21.59%、34.83%、22.68%、 16.80%和9.01%。计算了MMC的药物选择性指数(DSI)与药物靶向指数 (D刀)。结果表明在小鼠尾静脉给予MMC一PBCA~MNPS胶体溶液并在肝脏 部位施加外磁场可以明显提高MMC的靶向率。对所得结果进行了统计分析。 最后给出了小鼠尾静脉注射MMC一PBCA.MNPS胶体溶液和MMC生理盐水溶 液的药时曲线,计算了药动参数。前者的AUC和AUMC分别是后者的1 .67 和L63倍,Cnl队是后者的L68倍。靶向效率(L门王)和相对靶向效率(RrE) 的计算结果表明MMC


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