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鼻咽低分化鳞状细胞癌分子分类的初步研究

王爽  
【摘要】:鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是我国南方五省及东南亚地区常见的一类恶性肿瘤。病因学研究表明,遗传因素、环境因素和EB病毒感染均与NPC的发生有关。由于NPC的组织形态学比较复杂,目前对于NPC的病理学分型尚未有统一的认识,存在多种组织病理学分类方法。临床上,98%的NPC病例都属于低分化鳞状细胞癌,这种组织学特性决定了放射治疗是其主要的治疗手段。但治疗效果不是很理想,预后较差,5年生存率不超过60%。这种临床异质性提示了鼻咽低分化鳞状细胞癌很可能存在不同的分子亚型。 肿瘤的分子分类是指,以基因表达谱为根据,运用相关的分子生物学技术,结合一些计算机数据处理方法,筛选出数个或数十个肿瘤标志物,用以找出人类未知的肿瘤亚型和/或将一些特殊的肿瘤病例归入到已发现的肿瘤类型中,从而在分子水平上区分肿瘤的类型,以便更好地指导肿瘤的早期诊断,个性化治疗以及预后评估。这已成为肿瘤分子病理学中一个重要的研究方向。 cDNA微阵列或基因芯片(cDNA microarray or gene chip)技术不仅可高敏感地定性、定量的检测基因表达水平,其最大的优越性是可同时对成千上万个基因的表达情况进行检测或平行对比这些基因在不同组织中的表达,被认为是一种高通量的基因表达水平的检测方法。因此,cDNA微阵列技术可以成为肿瘤分子分类的主要手段之一。 本研究选用24例病理诊断为鼻咽低分化鳞状细胞癌且癌细胞数量超过细胞总量75%的鼻咽癌组织、24例作为对照的正常鼻咽组织及4种 鼻咽癌细胞系进行研究,分别抽提各组织和细胞系的总RNA,并从24 例正常鼻咽组织标本中分别取等量的RNA混合在一起作为一个共同的 对照,经逆转录a一’ZP一deTP标记探针后,分别与Researeh Geneties公 司生产的具有4132个人类已知功能的基因(包括表达序列标签,ESTs) 的微阵列膜GFZH进行杂交,再利用该公司所配套的分析软件Pathways 4.0对杂交强度进行分析,数据均一化后,分别得到24例鼻咽低分化鳞 状细胞癌组织、鼻咽正常组织及4种鼻咽癌细胞系的41犯个基因的表达 谱。 根据24例鼻咽低分化鳞状细胞癌组织和正常对照组织的基因表达 灰度值,对每个基因进行t一test,共筛选出基因表达灰度值具有显著差 异(P0.05)的基因1625个。其中在鼻咽低分化鳞状细胞癌组织中表达 基本上调的基因有114个,如基本转录因子3(B7子咨)、细胞周期素Dl (cCNDI)等;24例鼻咽低分化鳞状细胞癌组织表达基本下调的基因有 42个,如细胞死亡调节蛋白GR从fl夕、翻译抑制蛋白尸14.J、表皮膜蛋 白2等。 同时,将鼻咽癌组织和鼻咽癌细胞系的基因表达谱进行比较,筛选 出在鼻咽癌组织中表达而鼻咽癌细胞系中不表达的基因50个,初步将其 看作鼻咽癌组织间质细胞表达的基因。 基于4132个基因和1625个基因的表达谱,运用Cluster软件,分别 对24例鼻咽低分化鳞状细胞癌标本进行聚类分析,二者聚类结果一致, 同样将24例标本分成两类:NPC 101、105、106、110、112、113、一15 及121标本聚成一类,而NPC102、103、104、107、108、109、111、114、 1 16、1 17、1 18、1 19、120、122、123及124聚为一类。根据聚类结果, 又筛选出两类间表达灰度值具有显著差异(P0.05)的基因78个,对这 78个基因再次进行聚类分析,结果与4132个及1625个基因的聚类结果 一致,此结果也表明这78个基因基本上可以概括鼻咽低分化鳞状细胞癌 分子分类的信息。 将这78个基因与前面筛选的在间质细胞中表达的50个基因进行对 比,未找到相同的基因,因此初步将它们作为鼻咽低分化鳞状细胞癌分 子分类的候选指标。结合数据库信息发现这些基因的功能主要与转录调 节、细胞生长和周期调节、信号转导、碳水化合物和蛋白质代谢等有关, 本实验结果表明:在鼻咽癌组织中,有多个基因的表达水平发生了 改变,这些基因很可能是鼻咽癌发病过程中的重要参与者;同时鼻咽低 分化鳞状细胞癌在分子水平上,可能至少存在两种亚型,在两种亚型中 有多个基因的表达水平发生了变化,这些基因的功能主要集中在转录调 节、细胞生长和周期调节、信号转导、碳水化合物和蛋白质代谢等方面。


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