神经酰胺和凋亡诱导因子在UVA诱导细胞凋亡中的作用

【摘要】：研究背景:紫外辐射(Ultraviolet radiation,UV)介导的细胞凋亡至少通过2条独立的途径,即DNA损伤和细胞膜死亡受体激活。DNA损伤激活内源性凋亡通路,导致线粒体释放出细胞色素C、AIF和Smac/DIABLO等促凋亡蛋白。ATP/dATP存在的情况下,细胞色素C结合到Apaf-1的WD40重复区域,促使Apaf-1寡聚化,形成Apaf-1-细胞色素C多聚复合体。此复合体通过Apaf-1氨基端的CARD与Caspase-9原域的CARD之间的蛋白-蛋白相互作用,以1:1比例募集胞浆中的Caspase-9。Caspase-9酶原之间因相互靠近自我剪切而活化。活化的Caspase-9激活Caspase-3,Caspase-6和Caspase-7,从而启动了Caspase级联反应,从而通过水解一系列特异的蛋白底物导致细胞凋亡。细胞膜死亡受体(如Fas、肿瘤坏死因子受体等)激活外源性凋亡通路:Fas配体是一个同源三聚体,每个三聚体分子结合3个Fas分子。一旦与三聚体的配体相结合,Fas通过胞内段的DD和FADD羧基端的DD之间的相互作用,募集胞浆中的衔接蛋白FADD。FADD氨基端含有DED,此DED和Caspase-8原域中的DED相互作用,把Caspase-8募集到Fas区域。Fas、FADD和Caspase-8形成了死亡诱导信号复合体(Death-inducing Signaling Complex,DISC)。Caspase-8酶原有弱的蛋白水解活性,在DISC中Caspase-8由于寡聚化水解活性增强,通过自我剪切活化。活化的Caspase-8释放到胞浆中启动Caspase级联反应,激活下游的效应Caspase,从而引起细胞凋亡。总之,UV诱导的细胞凋亡是Caspase依赖性的。 有报道,UV能通过多种途径产生神经酰胺,神经酰胺是一种鞘脂类分子,作为第二信使引起细胞凋亡、细胞周期阻滞、老化等多种生物学效应。UVA诱导细胞凋亡的过程中,是否产生神经酰胺?神经酰胺在UVA诱导的细胞凋亡过