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胞嘧啶脱氨酶和胸苷激酶融合双自杀基因治疗膀胱癌实验研究

谭万龙  
【摘要】:在肿瘤基因治疗诸多策略中,向肿瘤细胞导入“自杀基因(suicide gene)”治疗策略倍受重视。自杀基因疗法是利用基因工程技术将某些病毒或细菌的基因转导入肿瘤细胞,通过这些基因编码的特异性酶类将对细胞无毒或毒性极低的前体药物在肿瘤细胞内代谢成毒性产物,来达到杀死肿瘤细胞的目的。 自杀基因治疗研究最多的是单纯疱疹病毒胸苷激酶(herpes simplex virus-thymidine kinase,HSV-TK)基因和大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶(E.coli cytosine deaminase,CD)基因。HSV-TK能将一些与核苷结构类似的前体药物如丙氧鸟苷(Ganciclovir,GCV)磷酸化,形成一磷酸GCV(GCV-monophosphate),随之在细胞内其他激酶作用下进一步转化为二磷酸GCV,后者在细胞二磷酸脱氧核苷激酶的作用下转化为三磷酸GCV(GCV-triphosphate,GCV-TP),GCV-TP能够抑制细胞DNA聚合酶或作为其底物掺入到DNA合成链中,使细胞的DNA链合成终止,而致细胞死亡。胞嘧啶脱氨酶(cytosine deaminase,CD)仅存在于细菌及真菌中,哺乳动物细胞缺乏这种酶。CD基因编码的胞嘧啶脱氨酶能将对细胞无毒的5—氟胞嘧啶(5-fluorocytosine,5-FC)转变为有细胞毒性的代谢产物5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU),5-FU在细胞内其他酶作用下转变为5-氟尿嘧啶核苷酸,而抑制脱氧核苷合成酶,从而抑制细胞DNA合成而杀死细胞,同时5-FU在细胞内转化为5—氟胞嘧啶核苷掺入RNA,干扰细胞DNA的合成。这两种自杀基因联合前体药物不仅能直接杀伤转导了自杀基因的肿瘤细胞,而且还能通过旁观者效应(bystander effect)杀死周围部分未转导自杀基因的肿瘤细胞。


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