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α干扰素治疗慢性乙型肝炎的长期随访与疗效评价

刘定立  
【摘要】: 目的对接受α干扰素(interferon alpha,IFNα)治疗的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)病例,在治疗结束后进行长期随访,进行前瞻性队列研究下列问题:(1)IFNα治疗CHB的远期疗效及其影响因素;(2)与乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)感染相关的肝衰竭、失代偿性肝硬化和原发性细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的发生情况及其与IFNα疗效的关系;(3)复发与相关的影响因素。 方法523例CHB患者,均为1998年5月~2004年9月间在原第一军医大学(现为南方医科大学)南方医院感染内科住院或门诊患者,诊断符合2000年西安会议制定的《病毒性肝炎防治方案》。治疗前1年内均行肝穿刺活检,肝组织石蜡包埋,连续切片,分别行HE和浸银染色,明确诊断,并参照文献[47]对肝组织炎症活动度分级(Grading,G,G0~G4)和纤维化程度分期(Staging,S,S0~S4)。 治疗方案:给予rIFN-α1b治疗,每次5MU,每周3次,疗程6~28(中位数9)个月,治疗中每1~3个月检测血清丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)、HBV DNA、乙型肝炎表面抗原(hepatitis B s antigen,HBsAg)、e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg),出现下列情形之一时终止治疗:(1)严重不良反应;(2)联合应答;(3)虽未达联合应答,但疗程超过6个月且血清HBV DNA定量连续2个月不再下降。 治疗结束后至少每3个月复诊,随访12个月,12个月以后至少每6个月复诊,对规定时间内未来医院随访者上门随访,随访过程中肝炎活动者根据情况随时调整随访时间。每次随访时拟检查肝功能、HBV DNA、HBsAg、HBeAg、甲胎蛋白(AFP)、血常规及B型超声等。 HBeAg阳性CHB在治疗及随访中的疗效判断定义为:(1)联合应答(combined response,CR):HBeAg阴转伴或不伴抗-HBe阳转,血清HBV DNA消失(定量1×10~3拷贝/ml),ALT降至正常;(2)未联合应答(non-combinedresponse,NCR):上述三项未达仍何一项;(3)生化应答(biochemical response,BR):血清ALT、AST降至正常范围;(4)病毒学应答(viral response,VR):血清HBV DNA消失(定量1×10~3拷贝/ml),且HBeAg阴转伴或不伴抗-HBe阳转;(5)治疗末应答(end-of-treatment response,EOTR):治疗结束时达联合应答标准;(6)持续应答(sustained response,SR):随访6月时达联合应答标准为SR_6,随访12月时达联合应答标准为SR_(12),随访24月、36月、48月、60月时达联合应答标准依次为SR_(24)、SR_(36)、SR_(44)、SR_(60);(7)远期应答(remoteresponse,RR):随访结束时仍达联合应答标准;(8)复发:取得治疗应答者出现:检测线以下的HBV DNA再次复现增高、已阴转的HBeAg又复转为阳性和降至正常的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)再次增高。HBeAg阴性CHB的疗效判定除了HBeAg外,其它标准均与HBeAg阳性CHB相同。 统计分析包括秩和检验、x~2检验、校正x~2检验、t检验、二分类多因素Logistic回归分析,均借助于SPSS10.0统计软件包完成。 结果523例患者,HBeAg阳性403例,HBeAg阴性120例。403例HBeAg阳性CHB中392例在治疗前进行了肝活检,疗程6~28月,中位数9.0月,平均10.2±4.4月。随访时间12~98月,中位数36.0月,平均38.3±20.0月。其EOTR、SR_(12)、SR_(24)、SR_(36)、SR_(48)、SR_(60)及RR分别是45.2%、42.1%、41.7%、37.6%、42.9%、35.6%、39.8%,差异没有显著性(P=0.536);HBeAg阴转率分别是52.6%、52.0%、55.2%、54.5%、58.8%、56.2%、56.4%,差异没有显著性(P=0.792);ALT复常率分别是53.8%、51.3%、49.0%、47.5%、51.3%、39.7%、49.2%,差异没有显著性(P=0.380);HBV DNA抑制率分别是48.0%、43.1%、43.4%、39.6%、45.4%、42.5%、40.6%,差异没有显著性(P=0.421);HBsAg累计阴转率分别是1.8%、4.1%、4.5%、6.1%、10.9%、9.6%、6.9%,差异具有统计学意义(P=0.001),即随着随访时间的延长,HBsAg阴转率增高。单因素分析显示:IFNα治疗HBeAg阳性CHB的EOTR的影响因素有性别(女性高于男性)、ALT水平(高者应答率高,低者应答率亦低)和HBV DNA水平(低者应答率高,高者应答率低),如将年龄分为20岁和≥20岁2个组、将G按G≤2和G>2分2个组,则年龄(<20岁组高于≥20岁组)、G(G>2组高于G≤2组)亦是EOTR的影响因素,而S则对EOTR无明显影响;RR的影响因素有性别(女性高于男性)、年龄(年龄小者应答率高)、治疗前G(G值低者应答率低)和HBV DNA水平(低者应答率高,高者应答率低),而ALT水平和S均不是RR的影响因素。二分类多变量Logistic回归分析显示:性别、年龄和治疗前HBV DNA可用作预测IFNα治疗HBeAg阳性CHB治疗应答的独立因素。IFNα治疗HBeAg阳性CHB,在随访过程中共发生与HBV感染相关的严重不良事件6例(1.5%),其中肝衰竭2例、失代偿肝硬化3例、原发性肝细胞癌(HCC)1例,6例均发生在未取得CR病例,随访过程中未发生死亡病例。 120例HBeAg阴性CHB均在治疗前进行了肝活检,疗程6~28个月,平均9.9±3.4,中位数9个月。随访时间12~94个月,中位数38.0个月,平均41.4±21.5个月,与HBeAg阳性CHB相比,两组间的疗程和随访时间差异均无显著性统计学意义(分别为Z=-0.404,p=0.686;Z=-0.872,19=0.383)。HBeAg阴性CHB经IFNα治疗的EOTR、SR_(12)、SR_(24)、SR_(36)、SR_(48)、SR_(60)及RR分别是55.8%、50.8%、46.8%、43.3%、378%、34.5%、37.5%,随着随访时间的延长CR下降(P=0.049);ALT复常率分别是61.7%、55.0%、53.2%、47.8%、46.7%、44.8%、40.8%,差异没有显著性(P=0.052);HBV DNA抑制率分别是68.3%、53.3%、50.0%、47.8%、44.4%、41.7%、42.5%,差异具有显著性(P=0.004);HBsAg阴转见于2例(1.7%),均发生于随访12月时。与HBeAg阳性CHB相比,EOTR在HBeAg阴性组高于HBeAg阳性组,而其它各随访点的SR两组间无统计学差异,随访结束时的累计HBsAg消失率,HBeAg阴性组低于HBeAg阳性组(x~2=4.687,P=0.030)。单因素分析6个所列基线因素中未发现可能影响IFNα治疗HBeAg阴性CHB的EOTR和RR的影响因素。二分类多变量Logistic回归分析显示:治疗前血清HBV DNA是预测SR_(12)、SR_(24)及RR的独立因素,年龄亦是随访结束时疗效的预测因素。治疗结束时及其它随访时间点未发现预测疗效的独立因素。IFNα治疗HBeAg阴性CHB,在随访过程中共发生与HBV感染相关的严重不良事件4例(3.3%),其中肝衰竭1例、肝硬化失代偿1例、原发性肝细胞癌(HCC)2例,4例均发生在治疗无应答、随访过程中肝炎反复活动病例。与HBeAg阳性组相比,两组间与HBV感染相关的严重不良事件发生率无显著性统计学差异(x~2=1.047,P=0.307)。 523例患者经rIFN-α治疗后,获得EOTR和/或SR_6者302例(57.7%)。302例应答者经随访39.2±21.5个月,持续应答183例(35.0%),复发119例(39.4%)。患者年龄、治疗前HBeAg水平、以及随访时间是影响复发的相关因素:复发组平均年龄(34.27±8.69岁)显著高于持续应答组的平均年龄25.28±8.65岁,t=4.887,df=300,P=0.000;HBeAg(+)组复发率76/225例(33.8%)与HBeAg(-)组43/77例(55.8%),差异有显著性(x~2=19.335,P=0.000);按随访每12个月为一时间段,分1~12个月、13~24个月、25~36个月、37~48个月、49~60个月和≥61个月6个时间段,各时间段复发的发生率有显著性差异(x~2=73.518,df=5,P=0.000),累计复发率亦有显著性差异(x~2=32.167,df=5,P=0.000),但25个月以后的4个时间段累计复发率差异无显著性(x~2=1.552,df=3,P=0.670)。患者性别、治疗前ALT水平和HBV DNA水平、肝组织炎症活动分级(G)、肝纤维化分期(S)及治疗疗程与复发无明显相关性,但在HBeAg(+)组中,复发组的平均基线HBV DNA水平6.98±1.14 Log拷贝/ml高于持续应答组6.21±1.04 Log拷贝/ml(t=2.414,df=223,P=0.017)。 结论(1)IFNα治疗HBeAg阳性CHB随访时间12~98月(中位数36.0月)的远期应答率为39.8%,累计HBsAg阴转率6.9%,与HBV感染相关的严重不良事件发生1.5%。(2)IFNα治疗HBeAg阴性CHB随访后的RR与HBeAg阳性CHB相同,累计HBsAg阴转率低于HBeAg阳性CHB,与HBV感染相关的严重不良事件发生与HBeAg阳性CHB相同。(3)性别、年龄和治疗前HBVDNA可用作预测IFNα治疗HBeAg阳性CHB获得RR的独立因素,而治疗前肝组织炎症活动度G有参考意义;年龄和治疗前HBV DNA可用作预测IFNα治疗HBeAg阴性CHB获得RR的独立因素。(4)CHB患者经rIFN-α治疗后,患者年龄、治疗前HBeAg状态、以及随访时间是影响其在随访过程中复发的相关因素,在HBeAg(+)的CHB中,治疗前HBV DNA水平亦是影响复发的相关因素。


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