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多指标联合无创诊断代偿性乙肝肝硬化临床研究

陈永鹏  
【摘要】: 1.研究背景: 慢性乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染可引起各种类型的肝脏病变,最终可逐渐进展为终末期肝病:失代偿性肝病和肝细胞癌。代偿性肝硬化与失代偿性肝硬化预后有明显差别,前者5年病死率近20%,10年累积生存率70%,而失代偿性肝硬化5年生存率仅约半数,有报道甚至只有35%。核营(酸)类似药物在用于乙肝相关的慢性肝病抗病毒治疗使乙肝肝硬化逆转成为可能,及时发现代偿性肝硬化并采取有效抗病毒治疗,对提高慢性肝炎病人生存质量有重要的现实意义。 肝活检能准确反映慢性肝炎组织病变和纤维化程度,迄今仍被视为诊断代偿性肝硬化的“金标准”,但肝活检为有创性检查,同时肝活检诊断肝硬化不可避免存在因取样误差而导致一定程度假阴性率。此外,病理学诊断存在不尽一致的现象。近年,随着核苷类药物抗病毒治疗对肝纤维化的逆转作用日益显著,迫切需要寻求具有可重复性、适应临床需要的无创性肝硬化诊断方法,以减少肝活检操作。 迄今已有肝纤维化指标透明质酸及其它多指标联合诊断模型研究用于代偿性肝硬化诊断,这些模型包括PAG指数、Forns指数、APRI指数、FibroTest以及DS评分等系统。然而,上述模型的提出多数基于诊断慢性丙型肝炎(ChronicHepatitis C,CHC)或酒精性肝病肝纤维化而提出,较少涉及CHB应用。CHB发病机制及病理学特点与CHC有本质区别,对肝纤维化的诊断以区别显著肝纤维化或肝硬化为主要研究目标,基于CHC、酒精性肝病而提出的诊断模型是否适用于CHB仍有待进一步研究确认。此外,近年欧洲、日本兴起的FibroScan在肝纤维化中的应用研究为CHB肝纤维化诊断提供了另一选择。 本研究目的在于结合现有研究成果,充分利用研究者所在单位大量肝活检病例优势,基于CHB治疗需要而构建无创诊断代偿性肝硬化模型,应用这些无创诊断模型可使大多数慢性乙肝病人明确是否存在肝硬化状态而避免不必要肝活检,而少数未能明确肝硬化状态的病人仍需肝活检检查。 2.病人与方法: 表1纳入研究的1051例慢性乙型肝炎病人检验、检查情况 1051例来自本院传染病科1998年8月至今的CHB病人纳入研究,所有病人均接受肝活检,按Child-Turcotte-Pugh评分系统确定为肝功能A级,血清乙肝表面抗原阳性6个月以上,并排除其它肝炎病毒感染、酒精性肝病、药物性肝损害、自身免疫性肝病、代谢性肝病及血液系统和胆道疾病。检验、检查指标包括:1)肝炎常规血液指标:白细胞、血小板、血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、AST/ALT比值、白蛋白、球蛋白、蛋白A/G比值、总胆红素、直接胆红素、胆汁酸、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、胆碱酯酶、凝血酶原时间和甲胎蛋白;2)肝纤维化血清指标(放射免疫法测定):透明质酸、层粘蛋白、Ⅳ型胶原及Ⅲ型前胶原;3)空腹超声波检查指标:肝脏包膜光滑度、肝实质回声均匀度、肝内血管走行、胆囊壁状态、脾脏厚度及肋下长度、门静脉主干内径;4)瞬时弹性波(FibroScan(R))扫描。具体检验、检查指标实施时间段见表1. 肝活检采用经皮肝脏穿刺活组织检查术(1秒法),要求组织长度1cm以上,包含5个或以上完整汇管区,炎症分级参照2000年《病毒性肝炎防治方案》,按“METAVIR评分系统”确定肝组织纤维化分期诊断。 肝纤维化指标与肝纤维化分期相关性应用Spearman等级相关分析及偏相关分析;计量资料以均数±标准差表示,计量资料均数比较采用t检验或方差分析(两两比较采用LSD或Dunnett T3法);等级资料或符号资料比较采用非参数统计H检验(Kruskal-Wallis Test)或U检验(Mann-Whitney Test);多指标模型采用Logistic逐步回归分析;统计学显著性确定为双侧检验、P值低于0.05为差异显著性;所有统计分析采用SPSS15.0软件。 3.研究结果: 3.1肝纤维化血清指标透明质酸与肝炎常规血液指标 肝纤维化分期与透明质酸、Ⅲ型前胶原、层粘蛋白等级相关系数分别为0.596、0.357及0.264(P值均为0.000),与Ⅳ型胶原相关性无统计学意义,偏相关分析控制炎症、纤维化影响后,透明质酸与纤维化分期相关(r=0.298,P=0.000),Ⅲ型前胶原与炎症分级有关(r=0.212,P=0.000)。方差分析提示肝硬化病人透明质酸水平高于纤维化分期F3(P=0.000),其他指标均无统计学意义。上述指标的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.846、0.646、0.513(P=0.793)及0.705。Logistic回归分析只有透明质酸参与模型组成,临界值120ug/L诊断肝硬化的灵敏度83.3%,特异度71%;临界值94ug/L的阴性预测值(NPV)93.7%,220ug/L的阳性预测值(PPV)77.8%,轻度纤维化病人8.3%,联合应用排除、确定临界值,透明质酸可望使68%病人免于肝活检。 肝硬化及非肝硬化病人有统计学差异的常规血液指标包括年龄、血小板、血清AST/ALT、血清蛋白、直接胆红素、凝血酶原时间,Logistic回归分析提出血小板与透明质酸联合诊断肝硬化,AUC 0.888,模型指数-1.76的肝硬化NPV 98%,-0.12的肝硬化PPV 74.4%,轻度纤维化5.1%,联合应用上述两个指数临界值可使约73%病人免除肝活检。 3.2肝炎常规血液指标与超声波评分 偏相关分析控制炎症影响后,血小板、AST/ALT比值、白蛋白、胆红素、胆汁酸、凝血酶原时间、白细胞等指标与肝纤维化分期相关性有统计学意义,其偏相关系数依次降低(r值0.292-0.109);除碱性磷酸酶外,肝硬化及非肝硬化病人常见血液指标均有统计学差异,单一指标诊断肝硬化的AUC均超过0.5,淘汰缺失资料超过20%的胆汁酸、胆碱酯酶、甲胎蛋白,Logistic回归分析提出血小板、胆红素、蛋白A/G参与诊断模型组合,模型拟合度检验P值0.921,诊断AUC 0.876,模型指数-1.83的肝硬化NPV 97.0%;0.40的肝硬化PPV 76%,轻度纤维化仅2%,联合应用上述两个指数临界值,模型可使超过60%病人免除肝活检。 在超声波检查中,不同肝纤维化分期的肝实质、肝内血管形态、脾脏大小、胆囊壁形态超声波评分均有统计学差异,上述四项指标的积分与肝纤维化分期的等级相关系数达到0.461,而肝包膜表现及门静脉主干内径则无差异。应用超声波积分诊断肝硬化的AUC 0.793。正常超声波表现的肝硬化NPV 93.7%,评分9分的肝硬化PPV 76%,轻度纤维化仅13.6%,联合应用排除、诊断临界值,50%病人可免除肝活检。 联合血液指标与超声波诊断肝硬化,提示病人年龄、PLT、超声波评分、胆红素、白蛋白参与诊断模型组合,模型拟合度检验P值0.854,模型指数与肝纤维化等级相关系数达到0.637,诊断肝硬化AUC 0.907,模型指数-2.18肝硬化NPV 97.4%,0.24的肝硬化PPV84.3%,轻度纤维化仅2.9%,联合应用排除、诊断临界值,70%病人免除肝活检。验证组具有类似排除诊断能力,但确定诊断能力下降。 3.3 FibroScan(FS)与肝炎常规血液指标、超声波评分 FS弹性值与肝组织炎症的等级相关系数及偏相关系数分别为0.689(P=0.000)及0.127(P=0.080),与纤维化分期的等级相关系数及偏相关系数分别为0.702(P=0.000)及0.374(P=0.000),表明FS弹性值主要与肝纤维化分期有关。不同肝纤维化分期之间的FS弹性值均有统计学差异,应用FS诊断肝硬化的AUC达到0.911,弹性值13.5KPa可取得最大诊断灵敏度与特异度之和,且NPV达到97.1%,非肝硬化检出率84.2%,弹性值21.8KPa诊断肝硬化PPV66.7%,误诊病例轻度纤维化病人接近0;两者可使85%病人免除肝活检,并可使78%病人得到正确诊断。 Logistic回归分析表明肝炎常规检验指标中只有血小板联合FS弹性值诊断肝硬化,模型拟合度检验P值0.756,诊断肝硬化AUC 0.912,对应FS诊断AUC0.913,其肝活检免除率80%,正确诊断率72.8%,均低于单一FS弹性值诊断;当加入肝纤维化指标血清透明质酸参与Logistic回归分析后,诊断模型只有FS单一指标。 4.讨论与结论: 目前慢性乙型肝炎临床常见辅助检查指标中大多数指标与肝纤维化分期有一定程度相关性。这些指标包括:1.病人年龄;2.血清透明质酸、Ⅲ型前胶原和Ⅳ型胶原;3.血液白细胞、血小板、AST、AST/ALT比值、白蛋白、球蛋白、蛋白A/G比值、胆红素、直接胆红素、胆汁酸、凝血酶原时间;4.超声波检查指标及FS弹性值。 上述指标中最终参与模型构建的指标包括病人年龄、血小板、透明质酸、胆红素、白蛋白、蛋白A/G、肝胆脾超声波指标(包括肝包膜、肝实质回声、肝内血管形态、胆囊炎症及脾脏大小)及FS弹性值,而血小板更是参与所有多指标模型构建。这些指标参与代偿性乙肝肝硬化诊断模型的构建有其合理性:1.病人年龄体现慢性肝病病程积累,是肝炎活动导致肝纤维化进展的时间体现;2.血小板减少反映了慢性肝脏破坏、纤维化形成造成门脉系统压力的升高,从而促进脾脏肿大,同时也源于乙肝病毒慢性感染对骨髓造血功能的抑制作用;3.血清白蛋白及胆红素均为肝功能Child-Turcotte-Pugh等级评价指标,前者反映肝脏合成功能,其减少提示肝功能状态下降,后者升高反映肝脏合成、排泄功能受损,都是肝脏受损、纤维化进展的体现;而蛋白A/G降低所体现的白蛋白相对减少与球蛋白升高更直接反映肝脏合成功能下降、炎症活跃程度增加;4.肝胆脾超声波检查改变是肝纤维化发展的直接后果;5.透明质酸作为肝纤维化血清指标应用由来已久;6.超声瞬时弹性(FS)扫描通过测定组织弹性而推测肝纤维化的存在,FS弹性值越高,肝纤维化程度越重。 Logistic回归分析最终构建以下诊断代偿性乙肝肝硬化模型:血液指标组合(包括血小板、胆红素及蛋白A/G比值)、血液多指标联合超声波系统(包括年龄、超声波评分、血小板、胆红素、白蛋白)、血小板联合透明质酸、血小板联合FS弹性值。构建这些诊断模型的临床意义在于:应用排除、确定诊断临界值明确大多数病人有无肝硬化存在而避免不必要肝活检,少数未能明确肝硬化状态的病人仍需借助肝活检诊断。 表2不同诊断模犁诊断代偿性乙肝肝硬化诊断价值比较 血液指标、透明质酸联合血小板、血液指标联合超声波评分及FS弹性值、FS弹性值联合血小板五种模型排除肝硬化的阴性预测值等于或高于97%,确定肝硬化诊断的病人中轻度纤维化比例低于5%,误诊病人主要为纤维化F3期病人,具有肝硬化发展趋势,因而可忽略(表2)。此外,FS弹性值联合血小板模型误诊病人中无轻度纤维化病例,其准确性更高。联合应用排除诊断及确定诊断临界值,五种模型的肝活检免除率分别为61.3%、73%、71.5%、84.4%、79.3%,提示FS弹性值单指标或联合血小板模型在代偿性乙肝肝硬化无创诊断中具有最好的应用前景;在缺乏FibroScan~(R)情况下,透明质酸联合血小板、血液指标联合超声波仍将发挥重要作用。


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