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外科治疗在原发性胸腺淋巴瘤综合治疗中的作用及预后因素分析

王建  
【摘要】: 研究背景 目前,淋巴瘤的主要治疗方法以放疗和化疗为主,外科治疗的范围有限。手术主要用于行病理活检或用于分期性剖腹探查术;原发于胃肠、肾脏、膀胱、睾丸、卵巢、子宫、皮肤、乳腺等处的恶性淋巴瘤宜早期手术切除,术后再辅以化疗和放疗。原发性胸腺淋巴瘤是指临床及放射学上位于胸腺的淋巴瘤,除纵膈外其他部位没有类似病变;在临床表现上少见一般淋巴瘤的全身症状,没有特异性表现,而多以肿瘤产生的压迫症状为主;在体征上也缺乏淋巴瘤常出现的局部淋巴结肿大,偶可见器官受压或受累而出现的体征,因此较难与上皮来源的胸腺癌或胸腺瘤相鉴别。原发性胸腺淋巴瘤最常见的为胸腺CHL中的结节硬化型和NHL中的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL);原发胸腺的大B细胞淋巴瘤由相似于中心母细胞或免疫母细胞等的大细胞构成,可伴有纤维增生、硬化,临床上好发于年轻人,女性多,因从胸腺发生而常致呼吸道受压、上腔静脉压迫综合征而被发现。 外科手术在原发性胸腺淋巴瘤中作用意见不一,有人认为,外科手术的主要作用为明确诊断,一般来说通过活检钳和穿刺针获取的标本很小,使得病理诊断困难,而且组织太少,无法进行免疫组化等分析,外科手术可以通过影像学检查对已经明确病变范围的肿块,采取适宜的手术方法获取足够材料以更好的明确诊断,术中冰冻病理尤其必要,明确诊断可以避免一些不必要的切除及扩大切除范围。一般有经纵隔镜、胸腔镜活检术,或经胸骨上部切口,胸骨正中切开,后外侧切口标准开胸肿瘤切除术。手术还可以了解纵隔内结构受侵情况,并能对手术野内可疑之处进行活检,可以帮助选择最佳治疗方法,以及可以帮助确定放疗的部位和范围,而且切除肿瘤并不增加并发症,既可切除肿瘤,减轻肿瘤负荷,又可以通过正确的手术方式使患者得到更好的术后生存状况。手术切除并术后放化疗的综合疗法是根治性治疗,而且目前术后放疗或联合放化疗非常有效;早期病例(Ⅰ、Ⅱ期)经过手术治疗后术后放疗、化疗,常可得到临床上的最大缓解;对于部分放疗、化疗效果不理想,肿瘤压迫重要器官如气管、上腔静脉,危及生命的原发于纵隔的淋巴瘤,可行局部根治或肿瘤大部切除手术,以减轻症状,延长生命。外科手术不仅是明确诊断的重要手段,而且可以在短时间内解除肿瘤对周围脏器的压迫,缓解症状,另一方面由于完整或大部切除肿瘤,可以减小放疗的范围及副作用。有人则认为原发于纵隔的淋巴瘤治疗应以放、化疗为首选,因此必须与其他纵隔恶性肿瘤相鉴别,以避免不必要的手术创伤。对于部分放、化疗效果不理想,肿瘤压迫重要器官如气管、上腔静脉,危及生命的原发于纵膈的淋巴瘤,可行局部根治或肿瘤大部切除手术,以减轻症状,延长生命。 目前,外科手术在其他一些部位的淋巴瘤的综合治疗中的地位得到了肯定。据有关文献:原发性胃恶性淋巴瘤的治疗多数主张应以手术治疗为主,手术治疗是原发性胃恶性淋巴瘤重要的治疗手段,手术可获得确切的疗效,同时防止放化疗出现的穿孔、出血等并发症,手术也是获得病理分型、免疫组化分类的主要手段,以便确定临床分期,为术后的下一步选择合理、适当的治疗方案提供依据;原发性乳腺恶性淋巴瘤恶性程度高,手术治疗不能完全根治,多数学者主张以手术为主,辅以术后化疗及放疗;纵隔内淋巴瘤早期完整切除后患者中短期疗效满意,认为术前未发现浅表淋巴结肿大、血液学检查无异常、腹部超声未见肝脾异常及腹膜后肿大淋巴结、局限于纵隔内或伴肺内结节的病理未明确的病例,如患者能够耐受,外科手术不但可切除肿瘤、减轻瘤负荷,还有助于明确诊断,为后续治疗提供病理学依据;外科干预对纵隔淋巴瘤的诊具有积极意义,及早发现、尽可能完整切除肿瘤,术后辅助放疗、正规化疗及生物免疫治疗将有益于病情的控制。 从当前看来,以手术为主,联合放化疗的治疗模式已经在胃肠道淋巴瘤及局限于乳腺的淋巴瘤的治疗上取得了明显的效果,这种模式能否同样应用于原发性胸腺淋巴瘤的治疗上并取得效果有待验证。本课题拟在循证医学的基础上对该命题进行研究探讨,以确定外科手术在原发性胸腺淋巴瘤综合治疗中的作用与地位,同时在研究中明确多种治疗模式及年龄、肿瘤大小、肿瘤分期、病理类型等因素。 研究目的 1.以手术为主,联合放化疗及靶向治疗的治疗模式已经在胃肠道淋巴瘤及局限于乳腺的淋巴瘤的治疗上取得了明显的效果,这种模式能否同样应用于原发性胸腺淋巴瘤的治疗上并取得效果有待验证。本文总结南方医科大学南方医院及广州医学院附属肿瘤医院两家医院胸外科所收治的原发性胸腺淋巴瘤患者的临床资料.对原发性胸腺淋巴瘤的临床病理特征和治疗方法进行初步分析,并探讨其合理的治疗方式。 2.在初步研究的基础上,对原发性胸腺瘤患者的多种治疗模式及年龄、肿瘤大小、肿瘤分期、病理类型等因素进行分析,以求有助于评价预后和制定合适的治疗方法。一些研究现已表明,在一些部位如胃肠和乳腺的原发性淋巴瘤的分析中,分期、治疗方式与预后有明显关系。其他如病理组织学类型等与预后的关系仍有争论。这些因素与原发性胸腺淋巴瘤预后的关系,将在本研究中进行详细阐述。 3.查阅国内文献,检索中国生物医学数据库及PUBMED数据库1980年1月1日-2008年12月31日关于原发性胸腺淋巴瘤的报道,去除重复报道及资料不全者,确定最后资料完整有临床意义的所有原发性胸腺淋巴瘤患者,进行综合分析,与临床研究相对照。 材料与方法 第一部分 1.收集南方医科大学南方医院及广州医学院附属肿瘤医院两家医院自1978年1月-2004年1月间共收治原发性胸腺淋巴瘤患者142例,男性85例,女性57例,男女之比为1.49∶1。 2.原发性胸腺淋巴瘤的诊断标准为:(1)取得足够的病理标本;(2)病理证实胸腺组织和淋巴瘤浸润关系密切;(3)没有同期全身播散疾病的证据;(4)没有胸腺以外部位淋巴瘤病史。按Ann Arbor临床分期标准进行分期,并进行体格检查,胸片,CT检查以及骨髓穿刺等。 3.随访142例,随访终止之日为2009年1月。按反馈情况记录生存情况以及死亡原因。 4.本研究所有数据的分析均采用SPSS 12.0统计软件进行处理,单变量分析以Kaplna-Meier法进行分析,应用Lgo-rank法检验生存率差异,检验水准α=0.05。依据年龄、肿瘤大小、Ann Arbor分期、病理组织学类型、治疗方式分别计算累计生存率,采用COX模型进行多因素分析,并进行检验,发现并评价预后生存指标。 第二部分 检索中国生物医学数据库及PUBMED数据库,国内外1980年1月1日-2008年12月31日关于原发性胸腺淋巴瘤共报道64篇文章172例,多数为个案报道;去除重复报道及资料不全者86例,确定最后资料完整有临床意义的所有原发性胸腺淋巴瘤患者,共计94例,进行综合分析。 结果 第一部分 1.142例患者5年、10年生存率分别为59.05%、45.77%。 2.按Ann Arbor分期法进行分期,各期5年、10年生存率分别为Ⅰ期89.06%、79.09%,Ⅱ期81.09%、58.02%,Ⅲ期56.09%、32.09%,Ⅳ期0。 3.手术治疗116例(81.7%),根治性切除84例(72.4%),姑息性切除9例(7.8%),仅取病理23例(19.8%)。放疗89例(6.27%),术后放疗55例(61.8%)。 4.单变量分析中Ann Arbor分期、病理组织学类型、治疗方式是预后生存指标。最终在多变量分析中得出Ann Arbor分期、治疗方式是预后生存指标。 第二部分 1.检索文献94病例中,60例(63.8%)行外科手术,其中31例(33.0%)外科手术后未化疗,25例(26.6%)术后同时行CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松)或COP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)方案化疗,4例(4.3%)术后同时行化疗加放疗;21例非手术者18例(19.1%)接受化疗,3例(3.2%)同时化疗加放疗。13例(13.8%)拒绝治疗或资料不详。 2.49例(52.1%)有完整随访资料,平均随访时间为30个月,范围6个月~13年,40例健在,9例死亡,平均2.5年生存率81.6%。在有完整随访资料的49例中,外科手术后未化疗者19例,存活16例;术后化疗者11例存活10例,术后同时放化疗者4例均存活,非手术接受化疗者13例存活9例,同时放化疗者2例存活1例。 讨论 研究发现Ann Arbor分期、病理类型、治疗方式与预后关系密切,并且发现了他们之间的精确关联。但是现有的数据是基于两院有限的资料得出的,要构建更加精确的预后生存模型尚需基于更加广泛和大型的数据分析。我们的研究肯定了肿瘤根治术和术后放化疗在原发性胸腺淋巴瘤中的治疗价值。因此肿瘤根治术和术后根治剂量放疗联合化疗应该肯定为原发性胸腺淋巴瘤的治疗原则。本研究中对预后影响最大的因素之一是Ann Arbor分期,因此原发性胸腺淋巴瘤的治疗关键在于早期发现、早期诊断和早期治疗。总之,通过对原发性胸腺淋巴瘤的预后因素分析,可以有助于我们对病情发展和转归的了解,可以帮助我们制定合理的治疗方案,最终有利于患者生存期的延长。 本研究中对预后影响最大的另外一个因素是治疗方式,手术完整切除是许多学者认为的可以预测肿瘤复发的最重要的预后因素。完整手术切除的预后优于任何其他的治疗,包括次全切除联合新辅助或辅助放射治疗和化疗。手术是原发性胸腺淋巴瘤治疗的首选。Ⅰ期胸腺淋巴瘤进行术后放化疗可以提高疗效,降低复发率低,因此应该做常规术后放化疗。Ⅱ期患者尽量行根治手术以提高生存率,但是Ⅱ期以上患者尽管行根治术,仍需常规术后放化疗。Ⅲ期患者近20年来总5年生存率未见明显提高,Ⅳ期患者未完全切除即使术后放射治疗或放化疗预后仍不理想,术前放射治疗或放化疗可以通过提高完整切除率,减少局部和胸膜复发而提高生存率。原发性胸腺淋巴瘤的生存率是通过新辅助治疗,进而提高根治性手术切除率而增加的。术前放射治疗通过提高完整切除率而增加总生存率;由于本组无术前放疗病例因此无法进行统计学分析,结果有待进一步分析。通过检索文献发现:尽管原发性胸腺淋巴瘤是一种罕见疾病,首发症状缺少特异性,容易误诊,但总结资料后发现,该病的影像学及病理学均有一定的特异性,在诊断技术方面,CT引导下经皮胸部肿瘤穿刺术及手术活检是有效的确诊手段,外科手术在治疗原发性胸腺淋巴瘤中的地位较为重要,对于原发于胸腺的淋巴瘤,应该首选以手术为主的综合治疗模式。


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