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风湿康联合甲氨喋呤方案治疗类风湿关节炎(湿热痹阻证)的临床研究

郑立辉  
【摘要】: 一、目的与意义 类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种以对称性多关节滑膜炎症和关节外病变(皮下类风湿结节、血管炎、周围神经炎、胸膜炎、肺炎及心包炎等)为主要临床表现的慢性、进行性、系统性疾病。本病为常见病和多发病。根据多个国家流行病学调查结果显示,成人患病率为0.5-1%;我国成人RA患病率约为0.36-0.77%。RA属于难治性疾病,有较高的致残率,对其进行早期治疗,有效的控制病情进展,至关重要。 RA属于多因子致病,其具体发病原因至今尚未完全阐明。从总体上讲,该病是在遗传易感性的基础上,由外界因素促发的一种疾病。此外,性别、情绪、气候、环境等与RA的发病也密切相关。 T细胞谱系的认识,使RA病理机制的研究有显著进展。目前较为公认的观点是RA为抗原呈递细胞和CD4+T细胞相互作用的结果。此外T细胞介导的关节炎症反应与滑膜中TCRγδT细胞有关,Th1/Th2动态平衡的失调也是RA的病理机制之一,其中恒定性自然杀伤性T细胞即可以产生保护性Th2细胞因子。 近年来的研究认为,细胞因子网络是RA病理破坏过程的关键环节。其中肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α)和白介素1(Interleukin-1,IL-1)在RA疾病的研究中备受关注。它们对滑膜炎症的发生、发展及滑膜血管翳的形成具有十分重要的作用。此外,尚有部分白介素家族、趋化因子家族、生长因子家族等直接参与组织损伤。 RA病理机制的复杂性致使对其治疗必须多靶点。尽管如此,其临床效果仍存在着明显的差异。目前RA治疗是以甲氨喋呤(Methotrexate,MTX)为主线,联合非甾体抗炎药(Non-steroids antiinflammatory agents,NSAIDs)、改变病情药(Disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs)和糖皮质激素组成不同的用药方案。这些药物在很大程度上可以改善病情,缓解临床症状,但是长期服用存在着许多的不良反应,例如,NSAIDs的胃肠道反应和肾毒性,DMARDs中MTX、环磷酰胺的胃肠道反应和肝毒性,来氟米特(Leflunomide,LEF)可引起月经不调、继发性肺部及皮肤炎症等,糖皮质激素常增加感染、引起消化道溃疡和骨质疏松等。近年来针对某些关键性细胞因子作用的生物制剂如重组人Ⅱ型TNF-α受体-抗体融合蛋白,重组人IL-1受体拮抗剂、抗TNF-α单克隆嵌合抗体等已经应用于临床,取得一定的疗效,但因其价格昂贵,并容易形成新的免疫紊乱,存在一定的风险,因此尚无法大范围地推广。对RA活动期常用的治疗方案是MTX加LEF。临床应用中发现该联合用药副反应常见而且明显,使患者不易耐受,长期应用受到限制。 中医无“类风湿关节炎”这一病名的记载,但是根据RA的发病特点和临床表现,多将其归属于“痹病”范畴,因其特异的证候特点,又有“顽痹”、“尪痹”、“历节风”之称。中医对痹病的认识已有两千多年的历史,对它的病因、病机、辨证论治等方面进行了长期而广泛深入探讨,形成了较完整的理论体系,在临床治疗上有着一定的特色和优势。近年来不少医家对“风、寒、湿”致病的病因病机理论作了较多的补充,如“肾虚”论、“虚、邪、瘀”论、“湿热”论等。因此在RA的临床治疗上,中医药一直发挥着重要作用。如何利用传统中医药多靶点治疗疾病的特点,联合西药组成有效的治疗方案对这一难治性疾病进行有效的治疗,是当今中西医结合该领域研究的重要课题之一。 风湿康(Feng Shi Kang,FSK)是吴启富教授治疗风湿病临床应用二十多年的经验方,具有清热除湿、活血通络、理气止痛功效。其药物组成有:黄柏、牛膝、苍术、知母、细辛、秦艽、桂枝、徐长卿等。既往的实验研究显示,FSK对急、慢性炎症具有良好的抗炎镇痛效果,并能通过调节T细胞亚群、降低TNF-α、IL-1的生成而抑制AA动物炎症过程中滑膜增生、炎细胞浸润、软骨破坏。 本研究拟以FSK加MTX片为联合用药方案,观察其治疗RA的临床疗效,比较、评价该方案的临床应用前景。 二、方法与内容 2.1病例选择 2.1.1入选标准(1)年龄18-65岁;(2)西医诊断标准:符合1987年美国风湿病学会(ARA)RA分类标准;(3)病情进展分期为早期或中期,而且病情处于活动状态;(4)发病一周内未服用抗风湿中、西医药物治疗,或在短期内(3-5天)服用过抗风湿中、西药物,已停药7天以上者;(5)符合中医辨证为湿热痹阻证者。诊断与辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》和中医湿热痹阻证诊断标准。 2.1.2排除标准(1)年龄在18岁以下或65岁以上者;(2)妊娠期或哺乳期妇女,过敏体质者;(3)的严重心、脑血管、肝、肾、肺系统和造血系统疾病、精神病患者;(4)晚期重度RA患者。 2.2病例资料 102例入选患者均为2008年1月-2008年12月南方医院中医风湿科门诊患者。按入选先后随机分为治疗组和对照组。治疗组53例,对照组49例。两组病例在性别、病程、病期等临床资料均无显著性差异,具有可比性。 2.3治疗方法 治疗组服用风湿康冲剂(由黄柏、牛膝、秦艽、知母、徐长卿、白芍、桂枝、豨签草等组成,为免煎颗粒)和甲氨喋呤(MTX),风湿康(FSK)每日一剂,温开水冲服,每日三次,每次150ml;MTX片,每周一次,每次10mg,共服用3个月。对照组服用来氟米特(LEF片)(10mg/片)加甲氨喋呤片,LEF每日一次,每次10mg;MTX用法用量同治疗组,共服用3个月。 2.4指标观察 2.4.1疗效性指标 2.4.2临床指标:观察记录患者压痛关节、肿胀关节数(参考28个关节计数法)、关节疼痛度评分(VAS目测表),双手关节功能指数(BASFI)、关节晨僵时间。 2.4.3实验室指标:检测患者类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸抗体(CCP)、C反应蛋白(CRP)、血沉(ESR)。 2.4.4影像学:双手X线片。Ⅰ期:关节周围骨质疏松,有软组织肿胀,但无骨质破坏;Ⅱ期:关节周围骨质疏松,关节腔轻度狭窄,有个别软骨下骨破坏;Ⅲ期:关节软骨及骨破坏明显,关节变形、脱位或半脱位;Ⅳ期:Ⅲ期加上关节纤维性或骨性强直。 2.4.5疗效评价标准参考美国风湿病学会标准ACR_(20)、ACR_(50)、ACR_(70)、(ACR_(20):患者压痛关节、肿胀关节数有20%改善,关节疼痛评分、关节功能、血沉、CRP、医生和病人对病情缓解的评价等5项中至少三项有20%改善;ACR_(50)、ACR_(70)标准同上,即分别有50%或70%以上改善)。显效:达到ACR_(70)(指标减少≥70%);有效:达到ACR_(50)(20%<指标减少<70%);无效:未达到ACR_(20)(指标减少<20%)。 2.5安全性指标 观察患者血常规、肝、肾功能变化及胃肠道反应、皮肤过敏反应等。 2.6统计学方法 采用SPSS13.0统计软件分析,所有计量资料以均数±标准差表示,组间计量资料比较用t检验,计数资料比较用x~2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。 三、结果 3.1临床指标变化 两组关节晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、关节疼痛指数、关节功能指数的影响:治疗组、对照组治疗后与治疗前比较,各临床症状均有改善(F=395.866,P=0.000;F=148.955,P=0.000;F=366.570,P=0.000;F=88.171,P=0.000;F=313.023,P=0.000;F=184.017,P=0.000;F=440.875,P=0.000;F=240.079,P=0.000;F=438.972,P=0.000,F=208.890,P=0.000),差异有统计学意义。经治疗4周后,临床指标关节压痛、关节疼痛指数比较,治疗组优于对照组(t=-3.915,P=0.000;t=-2.689,P=0.008),差异有统计学意义;而关节晨僵时间、关节肿胀数及关节功能指数,治疗组和对照组比较,差异无统计学意义(t=-0.518,P=0.606;t=-1.018,P=0.311;t=-1.097,P=0.275)。治疗3个月后,治疗组与对照比较,除晨僵时间(t=-1.581,P=0.117)差异无统计学意义外,关节压痛数、关节肿胀数、关节疼痛指数、关节功能指数比较,治疗组均优于对照组,差异具有显著性(t=-2.948,P=0.004;t=-2.680,P=0.009;t=-2.562,P=0.012;t=-2.962,P=0.004)。 3.2实验室指标 两组实验室指标ESR、CRP、RF、CCP的影响:两组治疗后与治疗前比较,实验室指标均有改善(t=10.988,P=0.000;t=7.911,P=0.000;t=22.650,P=0.000;t=16.37,P=0.000;t=23.919,P=0.000;t=19.090,P=0.000;t=28.575,P=0.000;t=29.536,P=0.000)。治疗后两组相比较,ESR的改善,治疗组优于对照组,有显著性差异(t=-4.502,P=0.000),而CRP、RF、CCP的改善,两组无显著性差异(t=-1.742,P=0.085;t=-0.684,P=0.495;t=-0.391,P=0.697)。 3.3总体疗效 治疗12周后,两组均有较好的临床疗效,其中治疗组总有效率为81.1%,对照组总有效率为59.2%,两组比较有显著性差异,治疗组优于对照组(x~2=6.288,P=0.043)。 3.4不良反应 治疗组发生厌食、恶心/呕吐、腹泻、皮疹、脱发、ALT、AST升高(>60U/L)、白细胞(WBC)下降(<3.5×10~9/L)等副反应均较对照组低,差异有显著性(x~2=8.758,P=0.003)两组患者出现的不良反应中,除对照组7例出现厌食、8例腹泻、6例ALT升高、5例恶心/呕吐明显,给予对症处理(均于一周内缓解,未影响临床观察研究)外,其余患者副反应症状均较轻微,未作任何处理,一周至两周自行缓解或消失。 四、结论 1.FSK与MTX联合应用治疗活动期类风湿关节炎(湿热痹阻证)方案,RA患者临床症状及实验室指标的改善显著优于MTX联合LEF方案的治疗,其总体疗效,FSK联合MTX组亦显著优于LEF联合MTX组。 2.FSK联合MTX可增强MTX治疗RA的临床效果,并可减轻MTX的副反应。 3.FSK联合MTX治疗RA(湿热痹阻证)是一具有良好临床效果的治疗方案。


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