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IL-1和IL-6基因多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病和慢性牙周炎相关性的研究

范卫华  
【摘要】: 冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病(Coronary heart disease,CHD)是一类复杂的多因素慢性疾病,目前公认炎症反应是导致冠心病的重要机制,因局部或全身感染等原因诱发循环或动脉内膜局部炎性细胞因子的升高,从而造成血管内皮功能异常,促进血小板凝血、平滑肌细胞增殖、结缔组织合成增加、脂质浸润最终导致动脉粥样硬化。慢性牙周炎是发生在牙周支持组织的慢性非特异性炎性疾病,是成人口腔中最为常见的感染性疾病。近年来,大量流行病学、临床治疗学、病理学、实验动物学等证据支持牙周炎和冠心病有关。冠心病的发生率与牙周状况相关:牙龈炎与冠心病无明显关系;慢性牙周炎是冠心病的危险因素;牙齿缺失、牙周附着丧失和牙槽骨吸收较多的牙周炎患者发生冠心病的风险率高。牙周干预治疗可以降低与冠心病有关的血清标志物,改善血管内皮功能,降低冠心病的风险。牙周炎是动脉粥样硬化,心肌梗死,心血管事件的中度危险因素。因牙周感染导致的炎症反应,可能是牙周炎影响冠心病的重要机制。 IL-1、IL-6是参与炎症反应重要的细胞因子,具有强效促炎作用,大量研究资料显示这两种细胞因子与冠心病和慢性牙周炎发病及病变程度有关。IL-1、IL-6能诱导牙周前体细胞分化成破骨细胞,激活单核巨噬细胞分泌炎性介质,介导牙槽骨吸收和胶原降解。牙周炎病变部位龈沟液的量和IL-1、IL-6水平与牙周病变程度有关。IL-1可引起血管扩张和血管通透性增加,诱导黏附分子和趋化因子的表达,使血管壁炎性细胞聚集,血管平滑肌细胞增生、血管壁局部血栓形成;IL-I诱导动脉粥样硬化病灶的局部炎性细胞表达IL-6。IL-6具有调节血脂代谢、参与炎症反应、介导白细胞的粘附与聚集等多种功能,可刺激血管活性物质的释放,诱导纤维蛋白原分泌和肝急性蛋白的合成。血管壁细胞包括内皮细胞、平滑肌细胞、淋巴细胞、巨噬细胞以及心肌细胞均可产生IL-6,动脉粥样硬化斑块区尤其是富含巨噬细胞区存在IL-6的大量表达,冠心病的发展、严重程度,斑块的不稳定性以及预后均与血清IL-6水平存在一定的关系,IL-6是预测冠心病、心肌梗死危险度的重要炎性标志物。 冠心病和慢性牙周炎都是一类复杂的与多基因相关的疾病,都与炎症有关。我们推测可能存在共同的基因背景,特别是决定炎性细胞因子表达的基因,在牙周感染状态下,可能影响局部或全身炎性因子的表达,从而影响对慢性牙周炎或冠心病的易感性。筛选慢性牙周炎和冠心病共同易感基因,对这两种疾病特别是冠心病的早期诊断、个性化治疗有指导意义。近二十年,在国内外口腔牙周病学和心血管病学领域,陆续有资料分别报道IL-1、IL-6相关基因多态性与慢性牙周炎特别是中重度牙周炎或冠心病的易感性有关,如Kornmann等报道在北欧高加索人群中IL-1A-889和IL-1B+3953的复合等位基因II在非吸烟人群中与牙周炎的严重程度有着密切的关系;在巴西高加索人群中,携带IL-6-174G等位基因是中重度慢性牙周炎的风险因素;Humphrises和Georges等报道IL-6-174基因多态性是欧洲人发生冠心病的风险因素,-174C等位基因携带者为心肌梗死的高危人群。付海霞、刘永生等研究显示IL-6-572位点的多态性与汉族人群发生冠心病相关,可能是心肌梗死易感因子等等。目前多数研究集中在IL-1,IL-6相关基因多态性对慢性牙周炎或冠心病单病种的影响,探索与两种疾病共同相关的研究较少见。此外,基因变异存在地区、种族差异,大多数相关研究的人群是欧洲或美非等人群,在汉族人群中IL-1、IL-6相关基因多态性对两种疾病易感性的共同影响不清楚。 采用病例-对照设计,用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性基因分析方法(PCR-RELP法),检测炎性细胞因子IL-I、IL-6六个基因突变位点IL-1B+3954C/T、IL-1B-511C/T、IL-1A+4845G/T、IL-6-174G/C、IL-6-572C/G、IL-6-597G/A基因型和等位基因频率,在广东地区汉族健康者、中重度慢性牙周炎患者、冠心病患者、冠心病伴中重度慢性牙周炎患者中的分布情况,以期筛选中重度慢性牙周炎和冠心病共同易感基因,并分析相关危险因素对易感基因的影响。结果显示:(1)IL-I、IL-6各位点等位基因II检出率:IL-1A+4845位点T等位基因平均检出率为6.5%,IL-1B+3954位点T等位基因平均检出率为1.7%,IL-1B-511位点T等位基因平均检出率为49.5.%;IL-6-174位点C等位基因平均检出率为0.5%,IL-6-597位点A等位基因平均检出率为0,IL-6-572位点G等位基因平均检出率为20.1%。(2)IL-lA+4845位点GG、GT、TT三种基因型在健康组、中重度慢性牙周炎组、冠心病组、冠心病伴中重度牙周炎四组间分布差异无统计学意义(x~2=3.811,p=0.702);G、T等位基因频率在健康组、中重度慢性牙周炎组、冠心病组、冠心病伴中重度牙周炎四组间分布差异无统计学意义(x~2=3.285,p=0.350)。IL-1B+3954位点CC、CT两种基因型在健康组、中重度慢性牙周炎组、冠心病组、冠心病伴中重度牙周炎四组间分布差异无统计学意义(x~2=3.918,p=0.270);C、T等位基因频率在健康组、中重度慢性牙周炎组、冠心病组、冠心病伴中重度牙周炎四组间分布差异无统计学意义(x~2=3.849,p=0.278)。IL-6-174位点GG、GC两种基因型和G、C等位基因频率在健康组、中重度慢性牙周炎组、冠心病组、冠心病伴中重度牙周炎四组间分布差异无统计学意义(x~2=0.092,p=0.993)。IL-6-597位点在健康组、中重度慢性牙周炎组、冠心病组、冠心病伴中重度牙周炎四组中仅检出一种GG基因型。(3)IL-1B-511位点TT、CT、CC基因型在健康组、中重度慢性牙周炎组、冠心病组、冠心病伴中重度牙周炎四组间分布差异有统计学意义(x~2=23.624,p=0.001);T、C等位基因频率分布在健康组、中重度慢性牙周炎组、冠心病组、冠心病伴中重度牙周炎四组间差异有统计学意义(x~2=8.569,p=0.036)。IL-1B-511位点TT、CT、CC基因型在健康组、中度慢性牙周炎、重度慢性牙周炎组三组间分布差异无统计学意义(x~2=3.426,p=0.489);T、C等位基因频率分布在健康组、中度慢性牙周炎、重度慢性牙周炎组三组间分布差异也无统计学意义(x~2=1.444,p=0.486)。IL-1B-511位点TT、CT、CC基因型在冠心病组和非冠心病组间分布差异有统计学意义(x~2=20.602,p=0.000),CT+CC基因型患冠心病的风险比TT型高,OR_((CT+CC)/TT)=2.876;95%CI: 1.759-4.702,P=0.000;T、C等位基因频率在冠心病组和非冠心病组间分布差异有统计学意义(x~2=6.907,p=0.009)。携带等位基因C比携带等位基因T患冠心病的风险高,OR_(C/T)=1.411;95%CI:1.091-1.824,P=0.009。IL-1B-511基因型和等位基因频率在吸烟或不吸烟、不饮酒、无高血压、无高血脂、体重指数正常或超重的情况下,在冠心病组和非冠心病组间分布差异有显著性意义;在饮酒、患高血压、患高血脂人群中差异无统计学意义。(4)IL-6-572位点CC、CG、GG基因型在健康组、中重度慢性牙周炎组、冠心病组、冠心病伴中重度牙周炎四组间分布差异有统计学意义(x~2=15.592,p=0.016);C、G等位基因频率在健康组、中重度慢性牙周炎组、冠心病组、冠心病伴中重度牙周炎四组间分布差异有统计学意义(x~2=13.940,p=0.003)。IL-6-572位点CC、CG、GG基因型在健康组、中度慢性牙周炎、重度慢性牙周炎组三组间分布差异无统计学意义(x~2=4.771,p=0.312);G、C等位基因频率分布在健康组、中度慢性牙周炎、重度慢性牙周炎组三组间分布差异无统计学意义(x~2=1.465,p=0.481)。IL-6-572位点CC、CG、GG基因型在冠心病组和非冠心病组间分布差异有统计学意义(x~2=13.367,p=0.001),CG+GG基因型患冠心病的风险比CC型高,OR_(GG+CG/CC)=1.985;95%CI:1.370-2.876,P=0.000;G、C等位基因频率在冠心病组和非冠心病组间分布差异有统计学意义(x~2=12.326,p=0.000),携带等位基因G比携带等位基因C患冠心病的风险高ORG/C=1.737;95%CI:1.274-2.369,P=0.000。IL-6-572基因型和等位基因频率在不吸烟、不饮酒、无高血压、无高血脂、体重指数正常或超重的情况下,在冠心病组和非冠心病组间分布差异有显著性意义;在吸烟、饮酒、患高血压、患高血脂人群中,差异无统计学意义。 实验结果表明在广东地区汉族人群中IL-1B+3954C/T、IL-1A+4845G/T、IL-6-174G/C、IL-6-597G/A位点突变率低;IL-1B+3954C/T、IL-1A+4845G/T、IL-6-174G/C、IL-6-597G/A基因多态性与中重度慢性牙周炎和冠心病的易感性无关。IL-1B-511C/T、IL-6-572C/G基因多态性与中重度慢性牙周炎的易感性无关,与冠心病有关,但受冠心病其它危险因素吸烟、饮酒、高血压、高血脂的影响。IL-1B-511C/T、IL-6-572C/G基因多态性可能是广东地区汉族人群发生冠心病的潜在易感基因。


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