收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

自发乙型肝炎E抗原/抗体双阳性的患者特征和形成机制

王景玲  
【摘要】: 研究背景: 乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染呈世界性流行,我国属HBV感染的地方性高流行区。与欧美国家不同的是,我国的大多数慢性乙型肝炎患者是在围产期或婴幼儿期感染,因感染时免疫系统发育尚不完善,分别有90%和25%发展成慢性感染,其HBV感染的自然史一般可分为三个期:免疫耐受期、免疫清除期和低复制期,部分专家将在低复制期发生的肝炎再活动定义为第四期,即再活动期。在免疫清除期,随着血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)水平的波动,血清HBeAg合成下降,抗-HBe产生增加,此期的炎症活动有可能会导致自发的HBeAg血清学转换(HBeAg消失及抗-HBe出现)。事实上,在HBV慢性感染的过程中,机体产生的抗-HBe抗体可以和HBeAg在很长的一段时间里(数月至数年)以免疫复合物的形式存在。 目前,根据HBeAg状态可将慢性乙型肝炎分为两种类型:HBeAg阳性的慢性乙型肝炎和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。HBeAg阳性的慢性乙型肝炎往往伴随着高水平的病毒复制,而HBeAg阴性的慢性乙型肝炎通常表现为进展性的肝损害,血清ALT以及HBV DNA低水平波动。 HBV C基因分为前C区和C区,编码的核心蛋白有两种形式:核壳蛋白(HBcAg,为病毒核壳的结构成分)和分泌性的HBeAg。血清HBeAg滴度受很多因素影响,其中前C/C区变异为其中的一个重要因素。前C/C区变异在转录水平和翻译水平双重层面上影响HBeAg的分泌。在转录水平,基本核心启动子区(basic core promoter, BCP) T1762/A1764变异可使mRNA转录水平下降至野生株的1/5至1/3;在翻译水平,前C区A1896变异使得前C第28位密码子由TGG突变为TAG(终止密码子),导致HBeAg前体翻译提前终止。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者中T1762/A1764及A1896变异比例较高,而HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者血清样本中也可发现T1762/A1764及A1896变异,其变异株/野生株比例与血清HBeAg水平相关。 慢性HBV感染的血清标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe及抗-HBc。五种血清标志物不同的组合模式代表着不同的疾病状态,在慢性乙型肝炎的临床诊断与治疗评价中发挥重要作用。临床中,常见的血清标志物组合模式为HBsAg、HBeAg及抗-HBc同时阳性或者HBsAg、抗-HBe及抗-HBc同时阳性。除此之外,还存在着一些少见模式,如HBsAg与抗-HBs同时阳性、HBeAg及抗-HBe同时阳性等。HBeAg/抗-HBe同时阳性的慢性乙型肝炎在临床免疫清除期患者中经常看到,然而到目前为止,尚无针对此类HBV感染人群的系统性研究。 研究目的: 本研究目的在于调查HBeAg/抗-HBe双阳性慢性乙型肝炎患者的流行率;分析其人口学、临床指标、病理学、血清学及病毒学特征;并探讨血清HBeAg和抗-HBe同时阳性的可能机制。 研究方法: 1、收集2002年1月至2009年7月在南方医院感染内科住院的慢性乙型肝炎患者的人口学信息、临床和实验室资料。纳入标准为:1、住院期间诊断为慢性HBV感染,包括慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化代偿期(Child-PughA级)或乙型肝炎肝硬化失代偿期(Child-Pugh B或C级);2、年龄≥14岁;3、入院前未进行过抗HBV治疗;4、入院前12个月内血清ALT水平间断或持续异常。排除标准为:合并其他病毒感染(如:甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒等);其他原因导致的肝炎(自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝损害等);原发性或继发性肝癌以及由于使用免疫抑制剂或放射治疗等导致的HBV再激活患者。 2、根据HBeAg/抗-HBe状态(阴性或阳性)将纳入患者分组,比较各组间人口学、临床指标、病理学、血清学特征。 3、根据]HBeAg或抗-HBe检测值(S/CO,雅培i2000或AXSYM)分别将HBeAg单阳性或抗-HBe单阳性慢性乙型肝炎患者各自分为低、中、高滴度三亚组,首先横向比较分析不同HBeAg滴度或抗-HBe滴度单阳性患者亚组间的临床特点。若低、中、高三亚组间临床特点存在差异,则将低滴度单阳性患者与HBeAg/抗-HBe双阳性患者进行纵向比较,分析两组间临床特点的差别。 4、对于纳入的HBeAg/抗-HBe双阳性慢性乙型肝炎患者,从本室保存的血清库中查找并调出患者住院时冻存的血清,并通过抽提血清HBV DNA、巢式PCR扩增及直接测序检测HBV的基因型以及基本核心启动子区、前C区和C区变异情况。 5、进行HBeAg/抗-HBe双阳性模式的体外模拟实验。第一步,将3对临床血清(HBeAg单阳性血清及抗-HBe单阳性血清各一份为一对)按1:1体积比混合,37℃孵育(以下同)3小时后使用雅培i2000检测HBeAg/抗-HBe。如检测结果为抗-HBe阳性则减少下一次混合时抗-HBe阳性血清所加入的比例,再次混合、孵育、检测,依次循环,直到能够检测到HBeAg及抗-HBe同时阳性。此时加入的HBeAg与抗-HBe单阳性血清的比例,即“合适比例”。根据“合适比例”适当调整多个混合比例,混合后孵育,检测HBeAg及抗-HBe滴度。使混合血清同时具有较高HBeAg及抗-HBe滴度的“合适比例”确定为“最适比例”。第二步,以每对血清的最适比例混合两血清,然后使用小牛血清将混合血清稀释至10~500倍,孵育3小时后进行HBeAg/抗-HBe检测。第三步,以每对血清的最适比例混合两血清,将孵育时间延长至12及24小时,然后进行HBeAg/抗-HBe检测。研究结果: 1、纳入的1624例慢性乙型肝炎患者中,169例(10.4%)为HBeAg/抗-HBe双阳性患者,887例(54.6%)为HBeAg单阳性患者,556例(34.2%)为抗-HBe单阳性患者,12例(0.7%)为HBeAg/抗-HBe双阴性患者。因HBeAg/抗-HBe双阴性患者所占比例较小(1%),未进行进一步分析。 2、HBeAg单阳性组(n=887例)、HBeAg/抗-HBe双阳性组(n=169例)及抗-HBe单阳性组(n=556例)三组间的年龄水平及血清HBV DNA水平差异显著(年龄:F=90.180,P0.001;HBV DNA:F=217.282,P0.001).HBeAg/抗-HBe双阳性患者的年龄(35.2±11.0岁)及血清HBV DNA水平(5.8±1.5 logcopies/mL)均介于HBeAg单阳性患者(32.0±11.3岁;6.6±1.2 log copies/mL)与抗-HBe单阳性患者(41.0±13.1岁;5.2±1.2 log copies/mL)之间;三组间两两比较,差别均具有统计学意义。三组中双阳性患者的血清ALT水平最高(χ2=12.656,P=0.002),血清总胆红素水平、血清TBIL≥34.2μmol/L的患者比例、肝脏病理炎症分级及纤维化分期均较HBeAg单阳性组高,而与抗-HBe单阳性组相当。 3、HBeAg/抗-HBe双阳性组HBeAg滴度显著低于HBeAg单阳性组(Z=-33.934,P0.001),HBeAg/抗-HBe双阳性组抗-HBe滴度也显著低于抗-HBe单阳性组(Z=-32.039,P0.001)。双阳性患者的HBeAg滴度及抗-HBe滴度均较低,HBeAg和抗-HBe的中位数(四分位数间距范围)分别为4.2(1.8~9.6)S/CO和0.54(0.27~0.72)S/CO,绝大多数接近于各自的检测临界值。 4、根据HBeAg检测值将HBeAg单阳性慢性乙型肝炎患者分为低(1.0HBeAg≤130.9 S/CO).中(130.9HBeAg≤293.7 S/CO)、高(HBBeAg293.7 S/CO)HBeAg滴度三亚组。三亚组间年龄差别显著(F=18.604,P0.001),以低HBeAg滴度亚组年龄最大(34.8±11.6岁),而高HBeAg滴度亚组年龄最小(29.3±10.1岁);三亚组间血清HBV DNA水平差别显著(F=64.725,P0.001),以低HBeAg滴度亚组最低(6.0±1.2 log copies/mL),高HBeAg滴度亚组最高(7.0±1.0 log copies/mL);三亚组间血清ALT水平差异显著(χ2=9.962,P=0.007),低滴度亚组血清ALT水平在三亚组中最低【中位数(四分位数间距范围),118(47-308)U/L】,中滴度亚组最高【165(75-338)U/L】。另外,低滴度亚组的血清总胆红素水平、肝脏病理炎症分级及纤维化分期在三亚组中最高。 5、将低HBeAg滴度亚组与HBeAg/抗-HBe双阳性组比较分析后发现,仅HBeAg/抗-HBe双阳性组血清ALT水平高于低HBeAg滴度组(Z=-2.663,P=0.008),人口学指标及其他临床指标间无差别。 6、根据抗-HBe检测值将抗-HBe单阳性乙型肝炎患者分为低(0.105抗-HBe1.000 S/CO)、中(0.064抗-HBe≤0.105 S/CO)、高(抗-HBe≤0.064 S/CO)抗-HBe滴度三亚组后发现,三亚组间血清总胆红素水平有差别(χ2=8.037,P=0.018),以低滴度抗-HBe亚组最高;不同滴度抗-HBe亚组间的平均年龄、血清ALT水平、血清HBV DNA水平及肝脏病理炎症分级及纤维化分期的无差别。 7、成功复温的135例HBeAg/抗-HBe双阳性血清中,有134例巢式PCR扩增阳性并成功测序。其中95例(70.9%)为HBV基因B型感染,其余均为HBV基因C型。110例(82.1%)双阳性患者感染了BCP区T1762/A1764和/或前C区A1896终止密码子变异株。 8、在HBeAg/抗-HBe同时阳性模式的体外模拟实验中,混合血清37℃孵育3小时后,进行HBeAg及抗-HBe检测(雅培i2000),在三对中均能找到HBeAg及抗-HBe同时阳性的“最适比例”。混合血清经小牛血清稀释至一定比例,HBeAg及抗-HBe仍可同时检测到;如稀释倍数超出一定范围,HBeAg及抗-HBe均检测不到。另外,将孵育时间延长至24小时,HBeAg及抗-HBe仍为同时阳性。与临床双阳性患者血清学特点相似,混合血清HBeAg及抗-HBe滴度也较低,接近于检测的临界值。 结论: 1、在未行抗病毒治疗的住院慢性乙型肝炎患者中,HBeAg/抗-HBe同时阳性患者并不罕见(占10.4%)。 2、HBeAg/抗-HBe双阳性慢性乙型肝炎为慢性HBV感染的自然史中的一个特殊阶段,与更加严重的肝脏疾病相关,此期肝脏病变累积较重。 3、机体产生的HBeAg和抗-HBe之间的合适比例为检测出HBeAg和抗-HBe同时阳性的原因之一。 4、将HBeAg和抗-HBe同时纳入分类标准可细化分类CHB患者;在HBeAg单阳性患者中,不同HBeAg滴度亚组具有不同的临床特征,HBeAg/抗-HBe双阳性患者与低滴度的HBeAg单阳性患者临床特征相似。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 荆庆;宋济洲;员学亮;;乙型肝炎e抗元阳性者的临床特征[J];临床医学;1980年04期
2 朱瑞芬 ;王裕民 ;孙树花 ;耿文谨 ;孙秉营 ;陈淑芹;;健脾益肾治疗乙型病毒性肝炎疗效观察[J];山东大学学报(医学版);1986年01期
3 严水生;;催化模型在乙型肝炎流行病学中的应用[J];江西医药;1987年02期
4 周文伟;;2名抗-HBe阳性男子的配偶连续发生暴发性乙型肝炎[J];国际流行病学传染病学杂志;1987年02期
5 朱和平;郭美香;谢力;吕有余;;253医院最近研制出ELISA检测HBsAg药盒[J];内蒙古医学杂志;1988年01期
6 李杰;;韶关市病毒性肝炎感染近况及乙型肝炎控制前景[J];华南预防医学;1990年04期
7 晓峰;;快速诊断乙肝新试剂[J];医学文选;1990年03期
8 郭志远;陈和洁;;蛇虎芪苡汤治疗乙型肝炎44例小结[J];江西中医学院学报;1991年02期
9 顾云英;陈友香;江仙运;程化奇;熊舜华;;乙型慢性迁延性肝炎患者染色体与ABO血型关系探讨[J];中西医结合肝病杂志;1991年03期
10 郑菊梅;为消除乙型肝炎而努力[J];微生物学免疫学进展;1992年01期
11 金必忠;;辨证分型治疗HBsAg阳性56例[J];湖南中医杂志;1992年01期
12 温海辉;深圳市南澳镇工厂职工及农村青年乙型肝炎感染标志的血清学调查[J];广东药学院学报;1995年02期
13 陆东东;乙型肝炎的遗传学研究进展[J];实用肝脏病杂志;1996年01期
14 ;乙型肝炎相关肾小球肾炎的研究进展[J];河南医药信息;1998年08期
15 丁荣;免疫药物及其对乙型肝炎的治疗[J];江西医学院学报;1999年S1期
16 ;首个乙型肝炎转基因动物模型[J];国际医药卫生导报;2000年01期
17 朱宏伟,候生录,贾彤玲;宝鸡市乙型肝炎患者重叠感染丙型肝炎病毒状况的调查[J];解放军保健医学杂志;2000年03期
18 李洪;民族医药治疗乙型肝炎概述[J];中国民族民间医药杂志;2001年01期
19 刘燕玲;中医药治疗乙型肝炎新进展[J];中国医药学报;2001年01期
20 曹梅娟;乙型肝炎的医院内感染及预防控制[J];河南大学学报(医学科学版);2002年04期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 齐兴军;姬宝印;于洪枢;;从业人员乙型肝炎感染状况调查[A];吉林省预防医学学术座谈会论文集[C];2004年
2 殷晓轩;孙世萍;;心理疗法在乙型肝炎治疗中的地位与应用[A];中华中医药学会第十三届内科肝胆病学术会议论文汇编[C];2008年
3 黄灿华;;RUNX3基因在乙型肝炎病毒诱导肿瘤发生中的作用[A];2004年中国科学院新生病毒性疾病控制学术讨论会摘要集[C];2004年
4 林寿宁;黄彬;朱永苹;;壮肝逐瘀煎治疗乙型肝炎肝纤维化60例临床观察[A];第四次全国中西医结合养生学与康复医学学术研讨会论文集[C];2004年
5 邹金生;;乙型肝炎临床治疗的思考[A];中国中西医结合学会第十六次全国消化系统疾病学术研讨会论文汇编[C];2004年
6 刘娅;张爱芸;袁迎春;席向红;赵经川;;性别因素在乙型肝炎及肝硬化中的作用[A];第五届全国肝脏疾病临床暨中华肝脏病杂志成立十周年学术会议论文汇编[C];2006年
7 郑玉清;包丽梅;;口腔科门诊乙型肝炎病人治疗过程中的护理体会[A];全国第六届口腔医院管理研讨会论文汇编[C];2000年
8 杨必金;;乙型肝炎的辨证施治[A];中国中医药学会建会20周年学术年会专辑(下)[C];1999年
9 宾学森;;呼吁重视对“乙型肝炎”的预防与控制[A];中国中西医结合学会第十三次全国消化系统疾病学术研讨会论文汇编[C];2001年
10 刘庆德;吴云南;;肺结核合并乙型肝炎临床分析[A];2005年中国防痨协会全国学术会议论文集[C];2005年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 尹志农;乙型肝炎与载脂蛋白基因多态性相关性研究[D];武汉大学;2011年
2 郭明星;基于临床科研信息共享系统的慢性乙型肝炎证治规律研究[D];湖北中医药大学;2014年
3 宋广忠;乙型肝炎重症化过程中microRNA-210的改变及功能研究[D];浙江大学;2013年
4 邵中军;乙型肝炎病毒宫内感染危险因素研究[D];第四军医大学;2005年
5 周世水;重组人源抗HBsAg单链抗体—干扰素γ在巴氏毕赤酵母中表达的研究[D];华南理工大学;2003年
6 赫兢;治疗性乙型肝炎病毒DNA疫苗的基础研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2005年
7 郭明高;表面抗体基因在肝移植中抑制乙型肝炎病毒再感染的实验研究[D];第二军医大学;2005年
8 栗华;TGFβ1和血管紧张素系统基因多态性与乙肝肝硬化遗传易感性关系的相关性研究[D];山东大学;2005年
9 熊盛;重组人源抗HBsAg单链抗体在大肠杆菌和巴氏毕赤酵母中的表达、纯化与性质鉴定[D];华南理工大学;2002年
10 李玲;激活诱导细胞死亡在乙型肝炎发病机制中的意义[D];第三军医大学;2001年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 马颖;阿德福韦酯片治疗慢性乙型病毒性肝炎的疗效和安全性研究的方案设计与实施阶段小结[D];四川大学;2005年
2 陈丽英;慢性丙型肝炎患者糖尿病并发率调查及其临床特征分析[D];吉林大学;2005年
3 石少媛;人类白细胞抗原-DRB1基因多态性与山西地区家族性乙肝的相关性研究[D];山西医科大学;2010年
4 张骏飞;拉米夫定治疗乙型肝炎肝衰竭的临床观察[D];安徽医科大学;2011年
5 曹宏;妊娠期乙型肝炎危险因素的探讨[D];天津医科大学;2003年
6 王秀娟;干扰素联合胸腺肽α1治疗免疫耐受期乙肝病毒携带者的实验研究[D];吉林大学;2005年
7 刘晓梅;胸腺肽α1抗乙型肝炎病毒作用的研究[D];吉林大学;2006年
8 何夏婷;高校学生乙型肝炎知识—态度—行为问卷的编制、评价以及应用[D];暨南大学;2010年
9 福军亮;乙型肝炎患者CD4~+CD25~+调节性T细胞特点和肝病进展相关性研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2006年
10 谷军生;慢性病毒性乙型肝炎急性发作后体内免疫动力学研究[D];郑州大学;2005年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 记者 许晓岚;我区将对乙型肝炎流行病学展开调查[N];内蒙古日报(汉);2008年
2 上海市第六人民医院教授、主任医师 潘钰卿;乙型肝炎需早治[N];上海科技报;2000年
3 上海中医药大学 胡义扬;乙型肝炎如何预防[N];上海中医药报;2004年
4 市传染病医院副主任医师 周红燕;乙型肝炎能否彻底治愈?[N];无锡日报;2005年
5 郭新会 北京佑安医院 主任医师;直面乙型肝炎[N];中国劳动保障报;2009年
6 李赛玲;朱军;乙型肝炎辨治研究[N];中国医药报;2003年
7 本报记者 张雷 实习记者 陈丽莹;乙型肝炎携带病毒≠患病[N];医药经济报;2004年
8 刘士敬 博士;乙型肝炎为何多为慢性的[N];中国医药报;2000年
9 昌吉州人民医院传染病分院副院长 主治医师 巩维进;乙肝不可怕 治疗很重要[N];昌吉日报;2009年
10 孔明云;治疗乙型肝炎经验方七则[N];中国中医药报;2004年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978