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罗哌卡因—醋酸地塞米松聚乳酸羟基乙酸共聚物微球药效学和药动学的观察

余让辉  
【摘要】: 研究背景和目的 术后疼痛是在围手术期治疗过程中的一个重要问题。注射局部麻醉药是治疗术后疼痛最直接、有效的镇痛方法。局部麻醉药可逆性地阻滞应用或注射局部神经的传导而使机体某个特定区域产生暂时性的感觉丧失,但临床上所应用的水溶性局麻药不可能通过单次注射达到长时间的镇痛要求。目前时效最长的水溶性局麻药一次给药后的镇痛时间不超过12小时。临床上常采用间断注射局麻药或通过体内导管植入持续给药等方式达到长时间的镇痛要求,但却需要比较昂贵的设备及连续监护。给药次数过多可引起药物累积可导致呼吸及循环的抑制,有可能引起局麻药中毒;长时间留置导管容易引起感染或导管移位及打折,所以这些方法并不是解决长时间镇痛的最好途径。缺乏有效的长时间的镇痛治疗方法突显在疼痛治疗领域新的治疗方法的必要性。微型成球技术是近40年来应用于药物制剂领域的一项新技术,其特点是利用天然的或合成的高分子聚合物作为药物控制释放的载体包裹药物,通过使药物缓慢释放,以达到延长药物作用时间的目的。目前缓释微球已运用于抗癌药、抗生素、眼部疾病、基因治疗及糖尿病治疗等多方面的研究。 有关PLA和PLGA微球应用于局部麻醉药的研究大约有三十年历史。早在1981年,Wakiyama N制备了包含几种局麻药的PLA微球,1994年Le Corre等研究了布比卡因PLA和PLGA微球的制备和体外释药特性,均证明以生物降解材料包裹布比卡因制备局部麻醉药微球缓释制剂是可行的并且可显著延长局麻药作用时效。九十年代,Jean, MM, Fletcher D, Passcal LC, Jean PE等多位学者以不同动物为实验对象研究布比卡因缓释微球的药代动力学和药效动力学特性,结果显示布比卡因缓释微球可以显著延长单次给药镇痛作用时间,并明显降低体内药物浓度的波动。1996年Joanne C,1998年Christiane D等人含有少量地塞米松的局部麻醉药微球可在普通布比卡因微球的基础上进一步延长了局部麻醉药镇痛作用时间。但至今为止国内处仍无关于罗哌卡因缓释微球方面的研究报道。罗哌卡因结构、性质和代谢途径与布比卡因相似,但却具有中枢神经系统(CNS)和心血管系统毒性低的特点,更为突出的是罗哌卡因具有高度的感觉-运动神经阻滞分离特性,增加了病人可迅速恢复运动的可能性,更适合用于术后镇痛、晚期癌痛及三叉神经痛等顽固性疼痛的治疗,将其制备成PLGA缓释微球应用于镇痛领域具有非常深远的研究价值。 基于以上原因,我们课题组前期研究了罗哌卡因PLGA缓释微球的制备和体内外释放的特点,动物实验表明以新型长效局部麻醉药罗哌卡因包裹药物,以PLGA为载体制备缓释微球是可行的,且具有显著缓释作用。本实验的目的采用W/O/W复乳方法制备罗哌卡因-地塞米松PLGA缓释微球,通过将罗哌卡因-醋酸地塞米松聚乳酸羟基乙酸共聚物微球植入小鼠坐骨神经旁的热痛阻滞时效和小鼠体内血药浓度的观察,考查罗哌卡因-醋酸地塞米松聚乳酸羟基乙酸共聚物微球的药代动力学和药效动力学特点。 研究方法 1. Rop-Dex-PLGA-MS的制备: 采用W1/o/W2双重乳化-溶剂挥发法制备罗哌卡因加或不加醋酸地塞米松PLGA微球,即(1)精密称取一定量的罗哌卡因和醋酸地塞米松(加时)分别用双蒸水和甲醇溶解作为内水相;(2)另取适量的PLGA和乳化剂溶于二氯甲烷作为有机相,然后将(1)与(2)混合,用高速分散均质机均质90s,制成初乳;(3)再将初乳用注射器移入外水相PVA水溶液中用高速分散均质机均质90s,制得复乳;(4)将复乳放在恒温磁力搅拌器上持续搅拌离心、过滤、双蒸水洗涤三次,收集微球,真空冷冻干燥,储存在温度为4℃的干燥器中待用,高效液相色谱法(HPLC)检测Rop-PLGA-MS和Rop-Dex-PLGA-MS罗哌卡因或(和)地塞米松含量。 2.动物准备和分组昆明小鼠165只,平均体质量(30±1.231)g,禁食12 h,自由饮水,随机分成为3组:罗哌卡因-地塞米松微球组(A组,n=55)、罗哌卡因微球组(B组,n=55)、空白微球组(C组,n=55);每组又按植入微球后0.5、1、2、4、8、16、24、36、48、72、96 h时间点分为11组(n=5)。 3.给药方法与标本采集 小鼠麻醉后各组分别在坐骨神经周围的肌肉间隙中植入空白微球、罗哌卡因微球和罗哌卡因-地塞米松微球400 mg.kg-1,每组按植入微球后0.5、1、2、4、8、16、24、36、48、72、96 h时间点热踏板法测定小鼠舔后足反应潜伏时间,每个时间点测定5只小鼠,每只小鼠测定5次,每次间隔5 min。小鼠在各时间点热踏板法测定结束后立即摘眼球取血得大约0.8~1.0 ml,0.1ml 1/2000肝素抗凝,3500 r/min离心8 min,提取血浆0.5 ml,-20℃保存,以待高效液相色谱仪检测(HPLC)。 4.标本检测和参数分析 高效液相色谱条件色谱柱:Shimpack VP-ODS 250 X 4.6 mm柱温:室温;流动相:甲醇:乙腈:水(20mMNaH2PO4,pH=4.6)=18:26:56(V:V:V),流速1.0 ml.min-1;检测波长:Ropivacaine和Bupivacaine为210 nm; Dexamethasone的检测波长为240 nm;内标液:布比卡因;定量方法:外标法。进样量20 ul,最低检测限0.010 ug.ml-1. WinNonlin3P87DAS2.1.1软件行药代动力学参数分析计算两组罗哌卡因微球的血药动力学参数曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)、峰浓度时间(Tmax)、消除半衰期时间(t1/2)。 5.统计学分析 所有实验资料采用SPSS13.0软件和Origin6.0图象软件进行统计学分析和作图,微球药效学和血药浓度数据比较采用随机单位组析因因素方法分析,两微球组血药不同时间点上用两样本t检验;WinNonlin3P87DAS2.1.1软件进行药代动力学参数分析,P0.05为差异有统计学意义。 结果 1.通过W1/O/W2制备罗哌卡因-醋酸地塞米松PLGA和罗哌卡因PLGA微球性质稳定,重复性好。罗哌卡因载药量(7.60±O.08)%,包封率(74.10±1.42)%;醋酸地塞米松载药量(1.54±0.02)%,包封率(60.16±1.55)%。 2.药效学结果:罗哌卡因-地塞米松PLGA微球组(Rop-Dex-PLGA-MS、罗哌卡因PLGA微球组(Rop-PLGA-MS)和空白微球(PLGA-MS)之间不同时点的小鼠潜伏时间均有统计学差异(P0.001),各微球组和时间点之间均有交互作用(P=0.000)。2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时,罗哌卡因-地塞米松PLGA微球组与空白PLGA微球组有显著性差异(P0.001);2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、36小时,罗哌卡因PLGA微球组(Rop-PLGA-MS)与空白微球有显著性差异(P0.001);48小时和72小时罗哌卡因-地塞米松微球与罗哌卡因微球组有差异显著性(P0.001) 3.药代学结果:罗哌卡因-地塞米松PLGA微球组(Rop-Dex-PLGA-Ms)和罗哌卡因PLGA微球组(Rop-PLGA-Ms)血药浓度不同时点均有统计学差异(P0.001)。两组微球罗哌卡因药代学参数Cmax、Tmax、AUC、MRT、t1/2分别为117.8和119.8 ng. ml-1,24和12 h,8793.2和6861.15 ng.h. ml-1,43.7491和38.7743 h,65.799和46.166 h。A、B、C三组均未测到地塞米松血药浓度数据,C组罗哌卡因和地塞米松血药浓度均未测到。 结论 1.以PLGA为载体材料,采用W/O/W乳剂-扩散溶剂挥发法制备Rop-PLGA-MS和Rop-Dex-PLGA-MS是可行的。 2.药效动力学的研究表明:(1)载体材料PLGA无镇痛作用;(2)Rop-Dex-PLGA-MS和Rop-PLGA-MS两组微球运动阻滞效果不明显;(3)Rop-Dex-PLGA-MS感觉阻滞时间为72小时较Rop-PLGA-MS阻滞时间36小时显著延长,罗哌卡因聚乳酸-羟基乙酸微球中包入地塞米松可显著延长罗哌卡因的麻醉镇痛作用。 3.药代动力学的研究表明:Rop-Dex-PLGA-MS与Rop-PLGA-MS体内释放呈双峰样S型曲线,前者药物半衰期较后者有显著延长,并且药物峰浓度出现时间是Rop-PLGA-MS的2倍。


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