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致敏患者肾移植术后监测抗HLA抗体的临床研究

吴志强  
【摘要】: 虽然肾移植的近期效果有了很大的提高,但远期效果改善并不明显,移植物排斥反应仍然是影响肾移植存活的一个主要问题,尤其是对于致敏患者,因其较高的排斥反应发生率而影响移植物的长期存活。移植物排斥反应过去通常被认为是T淋巴细胞介导的,但近年来的研究显示,体液免疫应答机制在其中亦起到十分重要的作用。在肾移植发展早期阶段,人们尚未认识到HLA(Human leukocyte antigen,HLA)和抗HLA抗体的作用。直到1969年,Patel和Terasak揭示抗HLA抗体会攻击移植肾,并最终造成移植肾功能丧失。通过研究,人们进一步发现,肾移植术前供体特异性抗HLA抗体的存在会导致抗体介导的急性体液性排斥反应。而术后新产生的抗HLA抗体对移植肾长期存活的影响有多大,一项多中心研究指出术后出现抗HLA抗体的受者移植肾功能丧失的发生率要明显高于那些未出现抗HLA抗体的患者。群体反应性抗体(Panel reactive antibody, PRA)是患者通过移植、输血、妊娠等接触了人类主要组织相容性抗原(Major histocompatibility complex, MHC)而被致敏,产生的存在于外周血液的抗HLA抗体,与移植物急性排斥、慢性排斥、移植物功能延迟(Delayed graft function, DGF)、移植肾存活率密切相关。目前根据PRA值可将患者分为非致敏(10%)、轻度致敏(11%~50%)、中度致敏(51%~80%)和高度致敏(80%)。随着肾移植工作的普及和发展,同时由于移植肾术后的时间的增长势必将出现新的移植肾失功患者,因而需要再次移植的患者也必将增多,因此致敏肾移植受者的增加将成为影响肾移植成功的重要因素。致敏受者的肾脏移植是器官移植领域难题之一,由于超急性排斥反应的发生率高,严重影响移植成功率和移植物的存活率,同时由于其有较多的HLA公共表位,较难寻找交叉匹配阴性的肾脏,临床处理较为棘手,曾经被很多移植单位列为手术禁忌症。随着对移植免疫不断深入研究,新型免疫抑制剂的广泛使用和配型技术的不断改进,通过准确预测受者的致敏状态和严格的供受者HLA配型,能有效地避免超急性排斥反应并减少急性排斥反应的发生,显著提高移植成功率和移植物存活率,但对致敏患者移植肾慢性排斥的防治仍没有十分有效的措施。术前对HLA抗体检测在国内外移植中心已经成为常规,但对移植后特异性HLA抗体的动态追踪监测尚未引起广泛的重视。移植后特异性抗HLA抗体的产生可增加移植肾急、慢性排斥反应,缩短移植肾的生存周期。因此术后供体特异性抗体的产生是移植肾存活的一个重要因素,术后监测抗HLA抗体具有重要的意义。对行肾移植术的致敏受者,术前抗HLA抗体水平就较高,术后该如何去监测抗HLA抗体?其抗体水平的不同变化情况又有何临床意义?本研究对2000年后在我院收治并长期我院随访的80例行同种异体肾移植的致敏患者进行回顾性分析,试图通过详细的临床资料来探讨致敏受者术后抗HLAⅠ类抗体和抗HLAⅡ类抗体水平不同变化情况与移植肾长期存活的关系,同时探讨所使用的两组免疫抑制剂方案(FK506+MMF+Pred和CsA+MMF+Pred,即FMP和CMP)对致敏患者术后抗HLA抗体水平变化的影响,以期为进一步提高致敏患者肾移植的治疗效果,延长致敏受者移植物存活周期提供临床依据。 目的: 本研究对2000年后在我院收治并长期我院随访(≥5年)的80例行同种异体肾移植致敏患者进行回顾性分析,通过详细的临床资料来探讨致敏受者术后抗HLAⅠ类抗体和抗HLAⅡ类抗体水平不同变化情况与移植物长期存活的关系,同时探讨FMP和CMP免疫抑制剂方案对致敏患者术后抗HLA抗体水平变化的影响,以期为进一步提高致敏患者肾移植的治疗效果,延长致敏受者移植物存活周期提供临床依据。 方法: 采用回顾性分析方法,选择2000年后在我院行同种异体肾移植术,术后长期我院随访(≥5年),并排除因感染、出血、输尿管吻合口狭窄等非免疫因素损伤移植肾功能的致敏受者80例。对其中术后出现移植肾功能不全的患者行移植肾穿刺活检(依照Banff2005标准)均发现移植肾有慢性排斥改变。应用One Lambda抗原板通过酶联免疫吸附试验(ELISA)检测受者肾移植前及术后血清中的抗HLA抗体,对阳性血清进一步用抗原板检测抗体阳性率及其特异性。 根据术后抗HLA抗体水平变化分为四组:(1)A组,抗HLA工类抗体,抗HLAⅡ类抗体均升高组,即抗HLAⅠ类抗体(↑)/抗HLAⅡ类抗体(↑);(2)B组,抗HLAⅠ类抗体升高,抗HLAⅡ3类抗体稳定或下降组,即抗HLAⅠ类抗体(↑)/抗HLAⅡ类抗体(—↓);(3)C组,抗HLAⅠ类抗体稳定或下降,抗HLAⅡ类抗体升高组,即抗HLAⅠ类抗体(—1)/抗HLAⅡ类抗体(↑);(4)D组,抗HLAⅠ类抗体及抗HLAⅡ类抗体均稳定或下降组,即抗HLAⅡ类抗体(—↓)/抗HLAⅡ类抗体(—↓)。对比分析术后各组间患者1年、3年、5年时的血肌酐(Scr)平均值。 根据患者术后使用的免疫抑制剂方案分为他克莫司(FK506)+麦考酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)组和环孢素A (CsA)+MMF+Pred组,即FMP组和CMP组,分析比较两组术后抗HLAⅠ类及HLAⅡ类抗体下降的患者比率。 计量资料以均数±标准差(X±SD)表示,根据探索性分析是否为方差齐性和正态分布,对冷缺血时间、热缺血时间采用两独立样本非参数检验;性别比较采用两独立样本率比较的χ2检验;年龄比较采用独立样本t检验。观察致敏肾移植患者手术前后抗HLA抗体水平的动态变化,比较不同抗体水平变化组患者术后1年、3年、5年的Scr平均值采用重复测量数据的方差分析。比较两组免疫抑制剂组术后抗HLA抗体较术前下降患者的比率采用两独立样本率比较的χ2验。所有数据均采用SPSS13.0统计软件分析,P0.05为差异有统计学意义。 结果: 1.术后抗HLAⅠ类抗体(↑)抗HLAⅡ类抗体(↑)33例,占41.25%;抗HLAⅠ类抗体(↑)抗HLAⅡ类抗体(—↓)9例,占11.25%;抗HLAⅠ类抗体(—↓)抗HLAⅡ类抗体(↑)11例,占13.75%;抗HLAⅠ类抗体(—↓)抗HLAⅡ类抗体(—↓)27例,占33.75%。 2.采用重复测量数据的方差分析,不同抗体组术后Scr平均值存在显著性差异(F=27.377,P0.01),各组术后不同时间Scr平均值差异有统计学意义(F=87.092,P0.01)。术后抗HLAⅡ类抗体水平上升组的受者术后Scr平均值显著高于抗HLAⅡ类抗体水平下降组(P0.05),术后抗HLAⅠ类抗体水平上升组受者的Scr平均值与抗HLAⅠ类抗体水平下降组比较,术后Scr平均值差异无统计学意义。 3.80例受者中,术后按采用的免疫抑制剂方案分两组:(1)FMP组,即FK506+ MMF+ Pred44例;(2)CMP组,即CsA+ MMF+Pred36例。在对术后稳定或降低抗HLAⅠ类抗体水平上,FMP效果显著优于CMP(x2=10.209,P=0.001);在对术后稳定或降低抗HLAⅡ类抗体水平上,FMP效果优于CMP(x2=5.518,P=0.019)。 结论: 1.对致敏受者术后监测抗HLA抗体水平变化情况,有助于评估术后的免疫致敏状态并预测肾移植效果,术后抗HLAⅡ类抗体水平变化对移植肾的长期存活影响大。 2. FK506+MMF+Pred免疫抑制剂方案对稳定或降低致敏受者术后抗HLA抗体水平的效果优于CMP免疫抑制剂方案。


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