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停用依那西普后强直性脊柱炎病情复发相关因素分析及骨灵汤对其病情复发的影响

谢红伟  
【摘要】: 研究背景 强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)是一种常见的以骶髂关节炎、肌腱端炎为特点慢性炎症性血清阴性脊柱关节病,主要累及骶髂关节与脊柱,炎性腰痛及晨僵是其最为常见和突出的症状,严重的关节受累可以导致关节功能的丧失,另外还常常伴有外周关节的滑膜炎及诸如虹膜炎在内的关节外表现,严重影响患者生活质量。据统计,至少有1/3的患者最终会因为脊柱强直、关节破坏而导致残疾。既往一直都缺乏疗效显著的治疗药物,尤其是用于治疗中轴关节受累的改善病情的抗风湿药物很少。近年来随着生物制剂的出现,AS的治疗进入了一个新的阶段。基础免疫学研究发现肿瘤坏死因子a (tumor necrosis factor-a, TNF-a)是炎症级联反应中重要的炎症细胞因子之一,在AS及其相关的脊柱关节病的发病机制以及炎症过程中起着重要的作用。AS患者的血清、滑膜和骶髂关节中TNF-a的表达水平明显增高,TNF-a在体内的过度表达会破坏机体的免疫平衡,其介导的炎症反应可产生多种病理损伤,在AS的发生发展过程中发挥重要作用。过度表达TNF-a的转基因鼠可发生类似人类AS的中轴关节病变及肌腱端病变。依那西普是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体Fc抗体融合蛋白,它可以特异性阻断TNF-a与细胞表面受体的相互作用,从而减轻炎症及关节破坏。临床研究发现依那西普可以迅速有效地改善AS的症状和体征,耐受性较好。但其昂贵的价格使得大多数患者难以长期连续治疗,短期治疗病情改善后停用多数患者病情会复发。所以对患者在用药前进行筛选,积极干预非常重要。AS患者停用依那西普后疗效能维持多长时间?哪些因素与复发有关?以及如何才‘能更好地维持依那西普的疗效,延缓复发是临床医生关注的焦点问题。 AS属于祖国传统医学“痹症”范畴,其病因病机主要是先天不足,后天失养,肝肾亏虚,督脉失养,阴阳气血失调或因风寒湿热诸邪侵犯,乘虚而入,气血凝滞,筋骨不利以致拘挛痿弱不用,脊柱僵曲所致。本病病位多在腰骶部和脊柱,“腰者肾之府”,骨之强劲与脆弱是肾中精气盛衰的重要标志。骨灵丸是我们课题组研制的具有补肾壮骨、活血通络之功的治疗骨质疏松症药物。经动物实验与临床研究证实补肾中药骨灵汤可抑制患者体内TNF-α、白细胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等细胞因子水平,并可通过影响细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路参与成骨细胞的分化、破骨细胞的生成和凋亡,调节骨代谢。同时既往研究发现抗骨质疏松症药物用于治疗AS取得较好的疗效,成为一种潜在的治疗方法。因此,运用补肾中药骨灵汤联合依那西普治疗AS,有可能延缓停用依那西普后病情复发,维持疗效。 研究目的 1、探讨停用依那西普后AS患者病情复发情况以及预测病情复发的相关因素分析,以更好的指导临床用药。 2、通过比较两种治疗方法(骨灵汤联合依那西普治疗和单用依那西普治疗)对停用依那西普后病情复发影响的差异,为中西药物治疗方法提供依据。 方法 1、研究对象:患者均来自南方医院中医风湿科,观察时间为2007年1月至2009年10月。纳入标准:依据1984年修订的纽约标准被确诊为AS,且病情处于活动期,即Bath AS疾病活动指数BASDAI (VAS)≥4,脊柱疼痛的视觉评分(VAS)≥4。给予药物治疗12周时达到了疗效评价标准20%改善(ASAS20)的患者。排除标准:其他炎症性的风湿性疾病、严重感染、结核、恶性肿瘤及重要脏器衰竭;孕妇、哺乳期妇女。 2、研究分组及给药方法:60例患者随机分为两组。治疗1组30例采用依那西普注射剂(商品名:益赛普)25mmg皮下注射,每周2次;补肾中药骨灵汤每日1剂,早晚2次水煎服。治疗2组30例依那西普注射剂治疗用法同上。两组患者基线均使用稳定剂量的非甾体抗炎药(NSAIDs)。12周后停用依那西普,余药物继续使用,骨灵汤可改为免煎剂水冲服,随访至判断病情复发时或9个月结束。 3、观察指标:人口学特征包括性别、年龄;病情特点如病程、髋关节是否受累以及病情评价指标如BASDAI、Bath AS功能指数(BASF])、患者总体评价VAS、脊柱痛VAS,实验室指标如红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP);随访期评价的主要内容包括:BASDAI、脊柱痛、ESR、CRP等的变化,记录复发时间。 4、病情复发的定义:与依那西普治疗时所达到的BASDAI最低值相比增加2分或2分以上。 5、统计学处理:采用SPSS13.0统计软件分析,所有的统计检验均采用双侧检验,以P0.05作为具有统计学意义的界限。两组间基线及12周时病情评价指标计量资料采用独立样本t检验或秩和检验,计数资料采用χ2检验;复发时间采用中位数表示。采用Cox比例风险模型探索与复发有关的的影响因素,用乘积极限法估计各组患者不同时间点的复发率并绘制Kaplan-Meier曲线,组间比较采用Log-rank检验。 结果 1、总体复发情况:12周时共53例患者达到了ASAS20改善标准并进入随访研究观察,至随访9个月结束时81.1%患者的复发,4周、12周、24周的复发率分别为11.3%,32.1%和71.7%。 2、复发因素分析:患者停用依那西普后病情复发受多种因素影响,本研究选取了基线时的10个参数,以Cox回归模型进行影响复发的多因素分析。应变量为患者的复发时间,协变量为性别(男性、女性),年龄(≥24岁、24岁),病程(≥4.5年、4.5年),治疗方法(治疗1组、治疗2组),BASDAI (≥6.0、6.0),BASFI(≥4.5、4.5),脊柱痛(≥5.5、5.5),髋关节受累(有、无),ESR(≥40mm/h、40mm/h), CRP (≥23mg/L、23mg/L)。结果引入治疗方法、BASDAI、CRP、髋关节受累4个有显著性意义的协变量进入方程(P0.05)。BASDAI、CRP对应的回归系数分别为-1.521、-1.134,相对危险度分别为0.218、0.322,表明高BASDAI、高CRP,容易复发;髋关节受累对应的回归系数为-0.702,相对危险度为0.495,表明髋关节受累的患者病情容易复发;治疗方法对应的回归系数为1.403,相对危险度为4.069,即治疗1组较治疗2组复发风险小。 3、进一步按照BASDAI、CRP的中位数以及是否髋关节受累将12周时达到ASAS20的患者进行分组,采用Log-rank法来比较不同组间的复发情况,结果显示:按照BASDAI进行分组,两组复发率比较结果χ2=9.061 P=0.003;按照CRP进行分组比较结果χ2=4.479 P=0.034;按照髋关节是否受累分组比较结果为χ2=6.056 P=0.014。三种分组方法不同组间比较差异均有统计学意义。 4、不同治疗组间复发情况比较:53例随访患者中,治疗1组28例,治疗2组25例。两组在性别、年龄、病程、病情等基线特征方面以及12周时病情评价方面经统计学处理差异无显著性意义(P0.05),具有可比性。随访结束时,治疗1组复发率为71.4%(20例),复发时间中位数为20周;治疗2组复发率为92.0%(23例),复发时间中位数为14周。两组经Log-Rank检验,差异有统计学意义(χ2=4.822,P=0.028)。 结论 依那西普可有效控制AS患者的病情,改善症状和体征,停用依那西普后多数患者病情会复发。Cox比例风险模型多因素分析发现基线高水平BASDAI、CRP及髋关节受累是AS患者复发的危险因素。骨灵汤联合依那西普治疗AS,可有效延缓停用依那西普后病情的复发,延长疗效持续时间。提示治疗初期依那西普联合骨灵汤可改善病情,有助于维持疗效,这对于国内AS患者的治疗,特别是受经济条件限制不能长期使用依那西普的患者可能具有非常重要的意义。


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