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普罗布考对动脉粥样硬化兔HDL功能的影响及其调控机制探讨

王振坤  
【摘要】: 一.研究背景 动脉粥样硬化(AS)是心脑血管系统中最常见的疾病,严重危害人类健康。一直以来,流行病学调查结果表明,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平与冠心病的发生率呈负相关,但现在许多研究发现一个矛盾现象,即升高HDL-C,无临床获益,降低HDL-C,动脉粥样斑块反而消退。这也引起人们对HDL“质”(功能)和“量”(浓度),谁更重要的思考。HDL是一组不均一的脂蛋白,具有异质性。HDL对心血管的保护作用与HDL亚类在血中的相对含量、颗粒大小有关。HDL的一个主要的心血管保护功能是在逆胆固醇转运(RCT)中的作用,即促进胆固醇外流和逆向转运的功能,防止外周组织过多脂质的蓄积。RCT是指将外周组织(包括动脉壁)游离胆固醇经由细胞膜上三磷酸腺苷结合盒转运体A1(ABCA1)和清道夫受体-BI (SR-BI)外流,与血浆中载脂蛋白A-I (apo-AI)结合后逐渐形成成熟HDL,通过HDL转运至肝脏代谢,从而达到减轻或逆转AS的作用。逆胆固醇转运是机体排出过多胆固醇的唯一途径,也是目前研究认为机体抗动脉粥样硬化最重要的机制之一。 ABCA1、SR-BI在介导细胞内胆固醇流出中发挥重要作用。SR-BI是CD36蛋白家族成员,其是HDL受体,介导HDL的选择性摄取,既介导细胞内游离胆固醇(FC)流出也介导细胞外FC流入;ABCA1是三磷酸腺苷结合盒转运体A1超家族成员(ABC)之一,它们以ATP为能源转运各种底物,促进细胞内FC和磷脂流出,也促进apoA-I的酯化和新生HDL的生成。 普罗布考是一类作用特殊的降脂药物,在降低总胆固醇的同时也明显降低HDL-C,但是其仍可以抑制甚至消退动脉粥样硬化斑块,有研究推测其重要机制是促进体内RCT,但具体作用机制不明。以往有研究报道,普罗布考主要通过调节SR-BI而促进胆固醇的代谢从而起到抗AS的作用,但也有研究认为普罗布考抗AS作用与SR-BI无明显关系;另外,ABCA1在普罗布考抗AS机制中所扮演的角色目前也存在争议。有研究发现普罗布考可引起HDL亚类的变化,但其发生机制如何及在普罗布考抗AS功能中起到何作用仍未清楚。 二.研究目的 我们以动脉粥样硬化兔模型为研究对象,观察肝细胞、腹腔巨噬细胞ABCA1、SR-BI表达及其[3H]胆固醇转出率和HDL亚类在AS形成的作用,同时分析在AS状态下普罗布考对上述指标的影响,从而探讨RCT过程中普罗布考抗动脉粥样硬化新机制。 三.方法 18只新西兰大白兔随机分为:①正常对照组(n=6):给予普通饮食喂养;②动脉粥样硬化(AS)组(n=6):饲以高脂饲料;③普罗布考组(n=6):在饲以高脂饮食基础上给予普罗布考[400mg/(kg·d)]。12周后取血以酶法测定血脂;利用流式细胞仪检测腹腔巨噬细胞、肝细胞表面ABCA1、SR-BI蛋白表达量;液闪计数仪检测腹腔巨噬细胞、肝细胞[3H]胆固醇转出率;沉淀法测定血浆HDL2及HDL3浓度;将主动脉常规HE染色进行组织病理学观察,测量其主动脉内中膜厚度(IMT)。 四.结果 1、入组时(0周)各组动物间血浆TC (F=0.921, P0.05)、LDL-C (F=0.003 P0.05)、HDL-C(F=0.338, P0.05)、TG (F=0.453, P0.05)、NHDL-C(F=0.774,P0.05)水平均无明显差异。实验12周以后,AS组血清TC (23.25±3.30 vs1.79±0.21, P 0.001)、LDL-C (18.09±4.04 vs 1.09±0.23, P0.001)、HDL-C (1.11±0.09 vs 0.45±0.12, P0.001)、TG (1.58±0.25 vs 1.02±0.15, P 0.001)、NHDL-C (22.15±3.22 vs 1.34±0.10, P0.001))水平较正常对照组水平明显升高;普罗布考TC (16.70±0.70 vs 23.25±3.30, P0.001)、LDL-C (13.79±2.01 vs 18.09±4.04, P0.05)和HDL-C (0.51±0.06 vs 1.11±0.09, P0.001)、NHDL-C (16.19±0.64 vs 22.15±3.22, P0.001)较AS组明显降低,对TG(1.60±0.17 vs1.58±0.25,P0.05)无明显影响。 2、AS组腹腔巨噬细胞(5.79±0.97 vs 11.45±2.15,P0.001)、肝细胞(10.16±2.01 vs 19.48±2.19,P0.001)[3H]胆固醇转出率较正常对照组明显下降;普罗布考组腹腔巨噬细胞(11.20±1.45 vs 5.79±0.97,P0.001)、肝细胞(20.41±2.49 vs 10.16±2.01,P0.001)[3H]胆固醇转出率较AS组明显增加;。 3、12周后各组兔肝细胞及巨噬细胞ABCA1蛋白表达情况:AS组肝细胞(3.25±0.97 vs 5.29±1.71,P0.05)及巨噬细胞(16.49±4.10 vs 24.93±3.85,P0.05)ABCA1蛋白表达较正常对照组下调;普罗布考组肝细胞(4.95±1.24 vs 3.25±0.97,P0.05)及巨噬细胞(23.73±3.81 vs 16.49±4.10, P0.05) ABCA1蛋白表达较AS组上升。12周后各组兔肝细胞及巨噬细胞SR-BI蛋白表达情况:AS组肝细胞(26.12±5.12 vs 36.13±6.97,P0.05)及巨噬细胞(10.23±2.04 vs 15.14±1.46,P0.05)SR-BI蛋白表达较正常对照组下调,普罗布考组肝细胞(47.06±10.64 vs26.12±5.21,P0.001)及巨噬细胞(20.27±2.20 vs 15.14±1.46,P0.001)SR-BI蛋白表达较AS组上升。 4、实验12周,与正常对照组相比,AS组HDL2/HDL比例降低(0.33±0.03vs 0.40±0.03,P0.05);与AS组相比,普罗布考组HDL2/HDL比例明显降低(0.24±0.02 vs 0.33±0.03,P0.05)。 5、实验12周,与正常对照组组相比,AS组主动脉IMT明显增厚(527.41±85.16 vs 203.20±30.61,P0.001);与AS组相比,普罗布考组主动脉IMT明显减小(239.83±50.51 vs 527.41±85.16,P0.001)。 五.结论 1、普罗布考降低AS兔血浆TC、LDL-C、HDL-C水平。 2、普罗布考通过上调AS兔腹腔巨噬细胞、肝细胞ABCA1及SR-BI的表达从而增加其[3H]胆固醇转出率,具有增强RCT作用。 3、虽然普罗布考降低HDL-C,但是其促使HDL亚类的转变,加快HDL的摄取及排泄,从而加速体内的RCT的过程。 4、血浆HDL-C水平并不代表HDL功能,HDL的功能在抗动脉粥样硬化上比其浓度更重要。


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