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骨保护素和葡萄糖转运蛋白-1基因多态性与脊髓型颈椎病的相关研究

徐广辉  
【摘要】:背景 脊髓型颈椎病的发病率有增高的趋势,且发病年龄趋于年轻化。以往认为该病的致病因素包括年龄、性别、职业及吸烟等,而身高、体重及遗传因素的作用不明确。近年来对于椎间盘退变的遗传因素机制研究取得了很大的进展,也极大地改变了该病的传统观点并认为遗传因素可能是主要的发病机制。通过基因多态性的病因研究并据此进行椎间盘退变的基因治疗已有研究报道。本研究拟通过筛选基因多态性与脊髓型颈椎病的相关性研究在一定程度阐明该病的遗传机制,该问题深入的基础研究对提高该病的治疗质量有重要意义。 脊髓型颈椎病在临床工作中是常见的颈脊髓病。该病在中老年人中的发病率在逐步升高,因颈脊髓压迫引起的肢体麻木、无力或者行走障碍等则可严重影响患者的生活及工作,因此其对患者健康影响威胁较大。颈椎间盘退变突出或增生性骨刺是导致颈脊髓受压迫的主要病理变化。目前已发现一系列的导致颈椎病的病因,包括环境因素如年龄、性别、吸烟等,动态机械性因素如对前方骨赘时颈椎的过伸等,颈椎的解剖学因素如颈椎管狭窄等。除此之外,遗传性因素被认为在颈椎病和其它脊柱疾病的发生发展中起到了关键作用。 骨保护素(Osteoprotegerin)是在1997年被发现的分泌性糖蛋白,是肿瘤坏死因子受体超家族中的一员。骨保护素与核因子NF-kB受体激动剂(RANK)以及核因子NF-kB配体激动剂在破骨细胞的发生中起到重要的作用。核因子NF-kB配体激动剂刺激它的特异性受体核因子NF-kB受体激动剂来刺激破骨细胞的分化和激活,同时阻止破骨细胞的凋亡。在此过程中,骨保护素能够抑制核因子NF-kB受体激动剂与核因子NF-kB配体激动剂的结合从而做为核因子NF-kB配体激动剂的可溶性诱饵受体阻止破骨细胞的生成。骨保护素是由8号染色体短臂所编码。基于骨保护素在骨新陈代谢和骨的再塑形过程中的重要作用,骨保护素基因在骨髂肌肉等疾病如骨密度减低,骨质疏松症及其相关性骨折等研究中,是最常被研究的基因之一。在骨保护素基因启动子区域,已发现了多个单核苷酸多态性,如209G/A, 163A/G, 245T/G, 889C/T,149T/C and 950T/C。这此单核苷酸多态性多与骨质疏松症的骨质密度减低有关。由于骨保护素做为一个破骨细胞的抑制因子,骨保护素的基因多态性可能影响到骨的塑形及改造。因此骨保护素基因可做为一个候选基因来发现患有颈椎病的高危人群。然而,迄今为止,针对骨保护素基因多态性与脊髓型颈椎病的关系无相关报道。 葡萄糖转运蛋白(glucose transporter)是细胞膜上的跨膜糖蛋白,介导细胞内外的葡萄糖以易化扩散的方式相互转运,是目前研究最为彻底的易化扩散转运体。GLUT1 (glucose transporter-1)是已知的分布最为广泛的转运体,对于椎间盘组织而言葡萄糖转运蛋白-1是重要的葡萄糖转运子,调节着椎间盘细胞的能量代谢。目前已证实葡萄糖转运蛋白-1不仅在椎间盘纤维环中表达,也在椎间盘髓核中表达。而椎间盘内部的营养成分必须通过椎间盘基质的弥散,而椎间盘基质营养来源于椎体上下终板的血管。因此葡萄糖转运蛋白-1基因多态性会导致葡萄糖转运蛋白的异常表达,进而葡萄糖转运蛋白的功能会受到影响,椎间盘细胞内葡萄糖的供给会受到直接影响,则椎间盘细胞抵抗异常应力、缺氧等病理条件能力明显降低,椎间盘组织细胞因能量供给障碍出现退变。因此,葡萄糖转运蛋白-1基因多态性等突变可能导致椎间盘特性的改变。而椎间盘特性的改变是椎间盘退变的重要环节,因椎间盘退变则可导致其组织结构及其功能的异常,是椎间盘变性突出的前期病理生理改变,与椎间盘突出的发生密切相关,因此,在理论基础上葡萄糖转运蛋白-1的突变等与脊髓型颈椎病的发生可能存在密切联系和相关性。 本课题研究拟以脊髓型颈椎病患者及健康人进行对比研究,以探讨骨保护素和葡萄糖转运蛋白-1基因多态性与脊髓型颈椎病的发病和严重度的关系,我们在前期研究工作的基础上进行了一些探索性的研究。 目的 1.探讨骨保护素基因启动子149及950T/C单核苷酸多态性与脊髓型颈椎病发病和严重度的相关性。 2.探讨葡萄糖转运蛋白-1基因限制性内切酶XbaI作用下单核苷酸多态性与脊髓型颈椎病的发病和严重度的相关性。 3.探讨骨保护素基因启动子149 T/C单核苷酸多态性和葡萄糖转运蛋白-1基因限制性内切酶XbaI作用下单核苷酸多态性不同基因型与脊髓型颈椎病椎间盘退变程度的关系。 方法 第一部分,研究骨保护素基因启动子149及950T/C单核苷酸多态性在脊髓型颈椎病患者及健康人中的基因型及等位基因异同,明确该基因单核苷酸多态性与脊髓型颈椎病发病和严重度的关系。首先提取192例脊髓型颈椎病和192例性别年龄匹配的健康人外周血DNA,采用限制性内切酶的方法明确疾病组及对照组的基因型及等位基因,对脊髓型颈椎病严重度采用JOA评分结合颈椎MRI评价受累节段,以t检验明确疾病组与对照组资料的可比性,以卡方检验明确骨保护素基因启动子二位点单核苷酸多态性与脊髓型颈椎病的发病和严重度的关系。 第二部分,研究葡萄糖转运蛋白-1基因限制性内切酶XbaI作用下单核苷酸多态性与在脊髓型颈椎病患者及健康人中的基因型及等位基因异同,明确该基因单核苷酸多态性与脊髓型颈椎病发病和严重度的关系。首先提取192例脊髓型颈椎病和192例性别年龄匹配的健康人外周血DNA,采用限制性内切酶的方法明确疾病组及对照组的基因型及等位基因,对脊髓型颈椎病严重度采用JOA评分结合颈椎MRI评价受累节段,以t检验明确疾病组与对照组资料的可比性,以卡方检验明确葡萄糖转运蛋白-1基因单核苷酸多态性与脊髓型颈椎病的发病和严重度的关系。 第三部分,在前二部分的工作基因上已明确与脊髓型颈椎病发病有明确相关性的骨保护素基因启动子单核苷酸多态性及葡萄糖转运蛋白-1基因单核苷酸多态性的基因型。按不同的基因型对脊髓型颈椎病患者颈椎MRI C2-C7各椎间盘退变以Schneiderman's评价标准进行定量评价。对不同基因型对应的各椎间盘评分及椎间盘评分总分进行统计学分析,明确不同基因型与脊髓型颈椎病椎间盘退变程度的关系。 结果 1.在疾病组和对照组之间,骨保护素149T/C基因型分布及等位基因频率间差异存在统计学意义。对于149T/C单核苷酸多态性,疾病组TT基因型明显低于对照组,在疾病组内TT基因型百分比为25.56%而在对照组TT基因型百分比为41.15%,P值为0.002。在疾病组和对照组中,T等位基因频率分别为50.00%、60.16%,P值为0.005.对于149 T/C单核苷酸多态性中,T等位基因携带者患脊髓型颈椎病的风险比率为0.66。对于950 T/C单核苷酸多态性,疾病组与对照组之间的基因型频率和等位基因分布差异并无统计学意义。149T/C各基因型对应的JOA评分和颈椎MRI受累节段数间差异无统计学意义。二分类变量Logistic回归分析示149 T/C基因型和平均桌面工作时间是脊髓型颈椎病的独立风险因子。 2.在疾病组和对照组之间,GLUT-1基因型分布和等位基因频率间差异存在统计学意义。对于Xx多态性,在疾病组比对照组有较高的xx基因型分布,疾病组xx基因型的百分比是56.3%而对照组是21.1%,P值为0.000。在疾病组与对照组中,x等位基因频率分别为67.7%和46.1%.对于x等位基因较X等位基因携带者患脊髓型颈椎病的风险高2.45倍。对于X等位基因,在疾病组中其百分比为32.3%而在对照组中则为53.9%。xx基因型携带者较Xx及XX基因型携带者患脊髓型颈椎病的风险高出近5倍,风险比率OR值4.74,95%可信区间3.03-7.41。各基因型对应的JOA评分和颈椎MRI受累节段数间差异无统计学意义。logistic回归分析结果可见GLUT-1单核苷酸多态性是脊髓型颈椎病的独立风险因子。 3.人葡萄糖转运蛋白-1单核苷酸多态性不同基因型及对应椎间盘MRI T2WI退变评分,无论是在C3/4 C4/5 C5/6椎间盘退变评分还是整个颈椎退变评分总分,xx基因型的评分明显高于XX和Xx基因型,方差分析示各组评分值之间差异具有统计学意义(P0.01)。不同基因型在各椎间盘退变MRI评分方差分析二组比较在C3/4-C5/6椎间隙以及总分的不同基因型间二组对比,xx基因型对应的数据无论是与XX或Xx基因型对比,P值均小于0.05,二组评分值差异具有统计学意义,而XX与Xx基因型对比二组间评分差异无统计学意义,P值均大于0.05。骨保护素基因单核苷酸多态性149T/C不同基因型及对应椎间盘MRI T2WI退变评分,无论是在C3/4 C4/5 C5/6椎间盘退变评分还是整个颈椎退变评分总分,CC基因型的评分明显高于TT和TC基因型,方差分析示各组评分值之间差异具有统计学意义(P0.01)。不同基因型在各椎间盘退变MRI评分方差分析二组比较,在C3/4-C5/6椎间隙以及总分的不同基因型间二组对比,CC基因型对应的数据无论是与TT基因型对比还是TC基因型对比,P值均小于0.05,二组评分值差异具有统计学意义,而TT与TC基因型对比二组间评分差异无统计学意义,P值均大于0.05,CC基因型与TC基因型对比在C3/4椎间盘和总体评分的差异具有统计学意义(P0.05),而在C4/5 C5/6椎间盘二者退变评分差异无统计学意义(P0.05)。 结论 本研究探讨骨保护素基因启动子149及950T/C单核苷酸多态性及葡萄糖转运蛋白-1基因限制性内切酶XbaI作用下单核苷酸多态性与脊髓型颈椎病的发病和严重度的关系,证实骨保护素基因启动子149 T/C单核苷酸多态性与脊髓型颈椎病的发病有关,而与其严重度无关。骨保护素基因启动子950T/C单核苷酸多态性与脊髓型颈椎病的发病无关。葡萄糖转运蛋白-1基因限制性内切酶XbaI作用下单核苷酸多态性与脊髓型颈椎病的发病有关,而与其严重度无关。骨保护素基因启动子149 T/C基因型和平均桌面工作时间、葡萄糖转运蛋白-1基因限制性内切酶XbaI作用下单核苷酸多态性是脊髓型颈椎病的独立风险因子。对于脊髓型颈椎病患者,骨保护素基因启动子149 T/C单核苷酸多态性CC基因型颈椎椎间盘退变严重于TT、TC基因型;葡萄糖转运蛋白-1基因限制性内切酶XbaI作用下单核苷酸多态性xx基因型颈椎椎间盘退变严重于XX、Xx基因型。


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