收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

(3R,6R)-Bassiatin(1)抗人乳腺癌细胞MCF-7作用机制研究

孟莉  
【摘要】:越来越多的临床和实验数据表明,雌激素尤其是17-β雌二醇在雌激素受体阳性(ERα+)的乳腺癌和乳腺癌细胞的生长中起着极其关键的作用。雌二醇的促增殖作用主要是通过雌激素受体,尤其是雌激素受体α(ERα+)介导的。当雌二醇与雌激素受体α结合以后,雌激素介导的两条途径:基因组途径和非基因组途径都会被激活。 雌激素与受体结合后空间结构改变并形成二聚体,与DNA的结合区就会暴露出来,二聚体进入细胞核可以与特定的DNA序列(雌激素反应元件ERE)结合,并募集其他转录因子形成转录复合物启动下游基因的转录。含有ERE元件的主要基因cyclin D1, PR都是雌激素的应答基因,在雌激素进入细胞几小时后,此基因组途径发生应答,这些基因的转录被激活。cyclin D1, PR都是促乳腺细胞生长增殖的基因。在乳腺癌组织中这些基因的激活将促进肿瘤的生长和转移。近年来,发现在经典的雌激素基因组途径之外还有一条非基因组信号转导途径。 基因组途径的应答,整个过程通常需要几个小时,而非基因组作用则快得多,在几分钟,甚至几秒钟之内就能够完成。雌激素与细胞膜上的雌激素受体结合后,雌激素受体通过与G蛋白的直接或者间接偶联,激活PI3K/AKT, MAPK等下游的信号转导通路,从而促进肿瘤的发生和增殖,引起雌激素的快速应答效应。 除手术治疗外,抗雌激素药物治疗成为目前治疗雌激素受体阳性的乳腺癌的有效疗法之一。临床药物他莫西芬(tamoxifen)是一种常规的乳腺癌治疗药物。他莫西芬,结构与雌激素相似,在机体中与雌激素竞争性的结合雌激素受体,抑制雌激素引起的下游信号通路从而限制了癌细胞的增殖达到抗肿瘤的目的。尽管如此,并非所有的雌激素受体阳性(ERα+)的乳腺癌都可以通过他莫西芬治疗,而且随着他莫西芬治疗的深入,耐药性的问题也是存在的。所以寻找治疗乳腺癌的新药尤为重要。 化合物(3R, 6R)-Bassiatin (1)是从厚藤的寄生菌,尖孢镰刀菌J8-1-2中分离出来的一种二氧吗啉生物碱。我们发现(3R, 6R)-Bassiatin (1)具有抗雌激素增殖的效果。(3R, 6R)-Bassiatin (1)作用于人乳腺癌细胞MCF-7时,能够抑制细胞增殖,引起细胞周期阻滞,诱导细胞凋亡。而且化合物还能抑制雌激素受体ERα的基因和蛋白水平的表达;在17-β雌二醇存在的情况下,还会抑制雌激素反应性基因cyclinD1和PR的转录。结果显示,(3R, 6R)-Bassiatin (1)可能是一种新型抗雌激素化合物。 我们发现在添加和不添加17-β雌二醇的条件下,(3R, 6R)-Bassiatin (1)都能抑制雌激素受体α的mRNA和蛋白表达,但在添加雌二醇的条件下,这种抑制效果更明显,雌激素受体α表达水平更低。CyclinD1是一种细胞周期相关性蛋白,在促使细胞通过G1期检验点,从G1进入S期过程中发挥重要作用。同时cyclinD1也是一种雌激素反应性基因,具有ERE元件,同样的还有PR基因。我们观察到在17-β雌二醇存在的条件下,(3R, 6R)-Bassiatin (1)可以降低cyclinD1,PR的转录水平,而在17-β雌二醇不存在的条件下,添加(3R, 6R)-Bassiatin (1), cyclinD1,PR的转录水平几乎没有变化。这提示(3R, 6R)-Bassiatin (1)可能阻断了雌激素的基因组应答途径,引起cyclinD1,PR转录抑制。此外,在17-β雌二醇存在的条件下,Cyclin D1的Thr286磷酸化增加。Cyclin D1的Thr286磷酸化是Cyclin D1走向泛素化降解的标志。因此,(3R, 6R)-Bassiatin (1)可能还引起了Cyclin D1磷酸化的降解增加,从而使得Cyclin D1水平进一步降低。Cyclin D1水平的降低,部分地解释了(3R, 6R)-Bassiatin (1)在17-β雌二醇存在的条件下引起的G1期阻滞。 另外,(3R, 6R)-Bassiatin (1)还会引起ERK-MAPK的激活和GSK3β的失活,ERK-MAPK的激活可能诱导了细胞凋亡。但GSK3β作为抑癌基因之一,其抑癌活性却被抑制,这说明细胞在凋亡的同时,可能仍然激活存活通路以对抗凋亡。 总之,我们通过实验发现,(3R, 6R)-Bassiatin (1)能抑制雌激素受体α的mRNA和蛋白表达,抑制雌激素反应性基因cyclinD1和PR的转录,引起细胞周期阻滞,诱导细胞凋亡。我们猜测,(3R, 6R)-Bassiatin (1)是一种雌激素受体抑制剂,分子对接的结果也证明(3R, 6R)-Bassiatin (1)可以通过与雌二醇竞争雌激素受体活性部位的His524而达到抑制其活性的目的。因此,(3R, 6R)-Bassiatin (1)作为一种新型抗雌激素化合物,值得进一步研究。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 唐小卿,曹建国,廖端芳;甲基莲心碱对人乳腺癌细胞阿霉素多药耐药性的逆转[J];癌症;2001年08期
2 魏思方,王杰,欧周罗,李大强,侯意枫,罗建民,邵志敏;达菲抗原趋化因子受体在不同转移性人乳腺癌细胞中的差异表达[J];复旦学报(医学版);2005年02期
3 刘超;刘圆;颜晓燕;;白花丹醌对人乳腺癌细胞mda-mb-231的体外效应[J];华西药学杂志;2008年01期
4 黄帅;户元林;马淼;;不同种植年限的光果甘草对人乳腺癌细胞增殖抑制作用的研究[J];石河子大学学报(自然科学版);2009年05期
5 周炳刚;葛利军;金立元;吴玉章;范玉琢;苏刚;;苦参碱对乳腺癌细胞bcl-2蛋白、bax蛋白、Fas抗原表达水平的影响[J];中华实验外科杂志;2007年10期
6 陈莉;李长樱;杨新华;范林军;张毅;张帆;姜军;;基质硬度对乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖能力的影响[J];中华乳腺病杂志(电子版);2008年02期
7 肖硕;王培玉;张玉梅;;金雀异黄素对人乳腺癌细胞MCF-7生长影响[J];中国公共卫生;2009年01期
8 王玲;刘世坤;周于禄;裴奇;;华蟾素对人乳腺癌细胞阿霉素多药耐药性的逆转作用[J];中国药理学通报;2007年05期
9 颜科;胡春梅;潘黎军;王驰;;阿霉素脂质体的制备及对MCF-7/DOX作用的考察[J];重庆医科大学学报;2009年03期
10 李鹏;马艳娇;宫鹏涛;李建华;欧阳红生;张西臣;;人乳腺癌细胞、结肠癌细胞和宫颈癌细胞生长曲线测定[J];黑龙江八一农垦大学学报;2011年02期
11 徐建明,宋三泰,汤仲明,江泽飞,刘晓晴,刘广贤,周莉,张婧;人乳腺癌细胞MTT药敏试验评价标准的研究[J];癌症;1999年03期
12 ;乳腺癌[J];国外科技资料目录(医药卫生);2000年09期
13 郑青;彭菲;吴晓萍;苏志坚;李校堃;;nmhaFGF对人乳腺癌细胞增殖的影响及相关机制[J];药学学报;2006年03期
14 宋献美;方芳;马吉春;赵小霞;周静;台桂香;;利用小鼠皮下人乳腺癌移植瘤模型观察MUC1-MBP抗乳腺癌作用[J];免疫学杂志;2010年05期
15 曹喆;王丽娟;吴明辉;乔宇;孙玉洁;郭军;;白屈菜红碱逆转人乳腺癌多药耐药的机制[J];中国医学科学院学报;2011年01期
16 黄炜;陈新美;张志凌;罗惠玲;张东方;;18β-甘草次酸诱导人乳腺癌细胞凋亡及其细胞内Ca~(2+)水平的变化[J];中国癌症杂志;2006年02期
17 周炳刚;陈志宏;范玉琢;黄允宁;苏刚;王炜;;苦参碱对人乳腺癌细胞阿霉素多药耐药性的逆转作用[J];中华实验外科杂志;2006年01期
18 张晓丽;曹国宪;俞惠新;金坚;;延胡索乙素对人乳腺癌细胞MCF-7摄取~99Tc~m-MIBI的影响[J];中华核医学杂志;2006年05期
19 黄炜;吴其年;黄敏珊;罗惠玲;张东方;杨凤仪;;五环三萜类单体诱导人乳腺癌细胞凋亡的研究[J];中华中医药学刊;2008年07期
20 郑科;厉红元;苏新良;王小毅;谭金祥;孔令全;任国胜;;趋化因子受体CXCR7对人乳腺癌细胞生长、凋亡及细胞周期的影响[J];第三军医大学学报;2009年20期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 李西兰;张伟云;刘如迪;尚战芳;朱志;欧阳高亮;杨朝勇;;人乳腺癌细胞MDA-MB-231核酸适体筛选[A];中国化学会第28届学术年会第3分会场摘要集[C];2012年
2 吴正升;吴强;王超群;王艳;赵晶晶;毛山山;尚果果;张农;;miR-339-5p在人乳腺癌细胞中表达及意义[A];中华医学会病理学分会2010年学术年会日程及论文汇编[C];2010年
3 郅洋;韩存芝;;瘦素对人乳腺癌细胞MCF-7增殖及凋亡的影响[A];全国肿瘤流行病学和肿瘤病因学学术会议论文集[C];2011年
4 张小芳;单保恩;;靶向stat3的siRNA对人乳腺癌细胞stat3信号转导通路的影响[A];中华医学会第九次全国检验医学学术会议暨中国医院协会临床检验管理专业委员会第六届全国临床检验实验室管理学术会议论文汇编[C];2011年
5 伊焕发;唐军民;唐岩;孙红亚;甄昱;;人乳腺癌细胞MCF7/DC之融合细胞的扫描电镜观察[A];解剖学杂志——中国解剖学会2002年年会文摘汇编[C];2002年
6 章平;孙斌;瞿伟菁;孙心德;;沙棘次生代谢物致人乳腺癌细胞Bcap-37细胞凋亡的机理研究[A];第九次全国生物物理大会学术会议论文摘要集[C];2002年
7 夏俊;唐晓燕;章菊;;核糖核酸酶抑制因子与人乳腺癌细胞恶性增殖的相关性研究[A];华东六省一市生物化学与分子生物学会2008年学术交流会论文摘要汇编[C];2008年
8 王燕玲;张红;李宁;王小虎;郝冀方;赵卫平;;BRCA1在人乳腺癌细胞MCF-7辐射抗性中作用的初步研究[A];第十一次中国生物物理学术大会暨第九届全国会员代表大会摘要集[C];2009年
9 梁文波;张学梅;宋旦旨;;西黄丸含药血清对人乳腺癌细胞生长的影响[A];西黄丸临床应用研究论文集[C];2009年
10 张红;朱俊东;糜漫天;郎海滨;;PI3K/Akt信号途径与染料木黄酮增敏阿霉素体外化疗HER2/neu高表达乳腺癌MDA-MB-453细胞的关系研究[A];第二届中国西部营养学术会议专题报告及论文摘要汇编[C];2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 殷文瑾;慢性间歇性缺氧对人乳腺癌细胞内分泌治疗敏感性的影响及其机制研究[D];复旦大学;2010年
2 黄春香;番荔枝内酯类化合物对乳腺癌细胞抑制作用及机理的研究[D];南京中医药大学;2010年
3 陶冀;红花多糖抑制人乳腺癌细胞MCF-7增殖及对其转移能力的影响[D];黑龙江中医药大学;2012年
4 李孟圈;全反式维甲酸对人乳腺癌细胞MDA-MB-468,MCF-7增殖和凋亡及BP1表达影响的研究[D];郑州大学;2010年
5 魏文;PTP1B/STAT3通路在内质网应激诱导人乳腺癌细胞CCL5高表达中的作用机制的研究[D];武汉大学;2011年
6 刘勇;MicroRNA-10b靶向CDH1促进乳腺癌转移的初步研究[D];华中科技大学;2011年
7 刘扬;CRAd.pEgrl-Trail联合放疗对人乳腺癌细胞杀伤效应的实验研究[D];吉林大学;2012年
8 江琼;细胞周期调控蛋白cyclin D1基因靶向microRNAs的预测、系统验证及西洋参提取物处理人乳腺癌细胞的表达谱分析[D];浙江大学;2010年
9 胡伟;天津城市水、土环境中典型药物与个人护理品(PPCPs)分布及其复合雌激素效应研究[D];南开大学;2011年
10 舒清明;AFM观察人体肿瘤细胞膜形态特征及其诊断价值[D];中国人民解放军军医进修学院;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 孟莉;(3R,6R)-Bassiatin(1)抗人乳腺癌细胞MCF-7作用机制研究[D];第二军医大学;2011年
2 黄晓文;基于微流控芯片的酒精对人乳腺癌细胞MCF-7迁移影响的研究[D];西北农林科技大学;2011年
3 李友建;三氧化二砷调控Notchl信号通路抑制人乳腺癌细胞生长作用的研究[D];蚌埠医学院;2012年
4 吴艾平;石榴皮提取物抑制人乳腺癌细胞增殖作用的实验研究[D];南京中医药大学;2010年
5 韩敬华;Nanog在人乳腺癌细胞中的功能研究[D];天津医科大学;2012年
6 路延芹;ADAM17-siRNA对MCF-7人乳腺癌细胞增殖的影响[D];河北联合大学;2011年
7 赵向宏;超声结合原卟啉Ⅸ对人乳腺癌细胞MCF-7损伤作用及机制研究[D];陕西师范大学;2011年
8 李健;丹参酮IIA对人乳腺癌细胞MDA-MB-231作用的实验研究[D];南昌大学;2012年
9 张建彬;中药香加皮杠柳苷抑制MDA-MB-231细胞增殖的体内外实验研究[D];河北医科大学;2011年
10 彭靖;紫杉醇敏感及耐药相关蛋白在人乳腺癌细胞中的表达差异[D];中南大学;2011年
中国重要报纸全文数据库 前4条
1 张维彬 汪波 石灵春;中医药在乳腺癌治疗中的运用[N];中国医药报;2003年
2 黎彬;植物激素能增强癌症光疗效果[N];中国医药报;2003年
3 何德功;RNA干扰技术成功抑制癌细胞基因表达[N];医药经济报;2004年
4 中国农业大学食品科学与营养工程学院 范志红;大蒜腌过仍有健康作用[N];保健时报;2009年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978