新型癌基因Cul4A在沙利度胺治疗前列腺癌中的作用及机制研究

【摘要】：已有研究表明Cul4A在乳腺癌、鳞状细胞癌、肾上腺皮质癌、儿童髓母细胞瘤、肝癌胸膜间皮瘤中是频繁过表达的,但是它在前列腺癌中的作用目前还不清楚。沙利度胺即反应停虽然已经被广泛的用作一种抗人类恶性肿瘤的药剂,但它的作用机制也还没有弄清楚。最新的研究已经证实cereblon (CRBN)是沙利度胺的初级靶标,而CRBN与Cul4A形成了E3泛素连接酶复合物。如此以来,我们可以假想认为在前列腺癌中沙利度胺可以通过抑制癌基因Cul4A来实施其抗肿瘤效果。在此次研究中,我们发现Cul4A的过表达频繁的出现在前列腺癌组织和前列腺癌细胞株中,并且Cul4A的高表达与高Gleason评分、高PSA和较短的生存期是密切相关的。通过shRNA降低Cul4A的表达可以抑制细胞的增殖和非锚定性生长、引起细胞周期的暂停和诱发细胞凋亡。更明显的是Cul4A在前列腺正常上皮细胞RWPE中的过度表达可以增强迁移、浸润和非锚定性生长的能力,而这些均可以被ERK抑制剂U0126来抑制。Cul4A-shRNA转染的细胞在裸鼠上的成瘤速度也变慢。我们观察到在各个前列腺细胞株中沙利度胺的这种抑制效应是与Cul4A的表达成正相关的。在Cul4A低表达的PC3细胞中将其过表达后可以明显的增强PC-3对沙利度胺的敏感性,而在Cul4A高表达的22RV1细胞中将其沉默后可以明显的减弱22RV1对沙利度胺的敏感性。从机制上来讲,Cul4A上调了ERK1/2的磷酸化,并且沙利度胺是以一种时间和剂量依赖的方式降低了Cul4A和p-ERK。这些结果说明,Cul4A是一个潜在的前列腺癌治疗靶标,可以作为一个分子标志物来预测前列腺癌病人的预后和对沙利度胺的治疗反应。