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缺血再灌注肾损伤的代谢组学及饱和氢生理盐水对其保护作用的研究

刘晔  
【摘要】:目的:系统分析缺血再灌注肾损伤大鼠模型的血清小分子代谢物谱的变化,以评估代谢组学分析能否早期发现缺血再灌注引起的急性肾损伤及其发病机制;并探讨饱和氢生理盐水对SD大鼠缺血再灌注肾损伤的保护作用及其作用机制。 方法:第一部分实验中夹闭双侧肾动脉45分钟以建立缺血再灌注肾损伤的大鼠模型并给予左旋卡尼汀干预,利用高效液相色谱-质谱串联的方法对大鼠血清中的小分子代谢产物进行分析,寻找对照组、损伤组和左旋卡尼汀干预组代谢物谱的差异,再通过二级质谱及标准品比对最终确定各组之间的差异代谢物,分析各组间相关代谢通路的变化;同时检测相关酶活性以验证代谢组学发现的特异性产物的变化。 第二部分实验中用同样的方法建立缺血再灌注肾损伤大鼠模型,于不同时间给予不同剂量的饱和氢生理盐水,观察大鼠的肾功能和肾脏病理,以确定饱和氢生理盐水对大鼠缺血再灌注肾损伤是否具有保护作用,并探讨其最佳用法。进一步研究肾组织氧化应激指标(MDA、3-NT、8-OH-dG、oxyblot)和内质网应激指标(GRP78、CHOP、eIF2|á、PERK、caspase-12)在对照组、损伤组和治疗组之间的差异,寻找饱和氢生理盐水可能的作用机制。 结果:代谢组学在肾缺血再灌注后2小时即可区分损伤组和对照组,早于血清肌酐和尿素氮的变化。通过二级质谱分析,共发现了28种代谢物在各组间的表达有差异,主要包括溶血卵磷脂、游离脂肪酸、卡尼汀及其衍生物、氨基酸和肽类等。缺血再灌组大鼠血清中,溶血卵磷脂、游离脂肪酸和硝基化酪氨酸比对照组显著升高,而卡尼汀和乙酰卡尼汀含量则较对照组降低。酶活性检测证实,损伤组PLA2活性和MDA含量升高,而SOD活性降低。药效学实验证实,于再灌注前30分钟经大鼠尾静脉给予0.5ml/100g的饱和氢生理盐水,可以发挥最好的肾功能保护作用,显著降低血清肌酐和尿素氮,并减轻小管上皮细胞的凋亡和组织学损伤。饱和氢生理盐水还显著降低了缺血再灌注组大鼠肾组织的氧化应激指标(MDA、3-NT、8-OH-dG、oxyblot)和内质网应激指标(GRP78、CHOP、eIF2|á、PERK、caspase-12)的表达。 结论:代谢组学分析能够早于肾功能的变化发现大鼠缺血再灌注肾损伤,并证实其发病机制与能量代谢障碍、氧化应激和脂质代谢异常有关。饱和氢生理盐水可通过减轻氧化应激和内质网应激而减轻缺血再灌注肾损伤。


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