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睡眠剥夺对大鼠不同脑区PrP~C表达的影响及PrP~C在睡眠剥夺诱导的认知损害中可能的作用

窦伟  
【摘要】:大量的研究已经证实睡眠剥夺与认知损害密切相关,但潜在的机制尚不明确。已有的研究发现细胞型朊蛋白(cellular prion protein,PrP~C)在睡眠调节和记忆过程中发挥重要作用,并且它和阿尔茨海默病有多方面的联系,而阿尔茨海默病突出的临床特征是记忆衰退。是否PrP~C在睡眠剥夺导致的认知损害中发挥作用值得研究。 首先,我们把雄性成年Sprague-Dawley大鼠随机分为3组,分别为:笼养对照组(cage control group,CC组),水槽对照组(tank control group,TC组)即环境对照组,睡眠剥夺组(sleep deprivation group,SD组)。用改良多平台睡眠剥夺方法给予大鼠连续72h的睡眠剥夺。用Morris水迷宫测试评价海马依赖的空间记忆能力。完成睡眠剥夺及水迷宫测试后,用western blot技术检测大鼠不同脑区PrP~C表达水平。结果显示大鼠睡眠剥夺后海马依赖的空间记忆受损,PrP~C的表达在海马选择性下调。 CREB是已知的海马依赖的学习、记忆存储和突触可塑性的关键调节因子。已有的研究显示大鼠海马p-CREB的水平在学习后增加,在睡眠剥夺后减低,提示CREB磷酸化在睡眠剥夺导致的认知损害中发挥重要作用。PrP~C参与调节多个信号转导通路的活性,但是否PrP~C调节海马CREB磷酸化尚未见报道。为了初步探讨睡眠剥夺后记忆损害的相关信号通路,我们按照上述动物分组,进一步用westernblot技术和免疫荧光组织化学技术研究了72-h睡眠剥夺对大鼠不同脑区p-CREB表达的影响。然后在原代培养的Sprague-Dawley大鼠海马神经元中,用慢病毒介导的RNA干扰技术沉默PrP~C,用western blot技术检测p-CREB表达的变化。我们发现72-h睡眠剥夺导致大鼠海马p-CREB的表达选择性下调,而总CREB的表达未受影响,这与已有的研究报道相符合。给予原代培养的海马神经元针对PrP~C的RNA干扰后7天,p-CREB的表达水平明下调。 已有的研究高度提示成体海马新生的神经元参与学习和记忆。而轴突的形成和生长是神经元分化中首要的形态学改变,这使得神经元之间能够进行信息传递。学习和记忆等这些高级神经活动更是依赖于神经元之间信息的传递。已有的研究提示PrP~C在神经元轴突延伸中发挥作用。为了验证低水平的PrP~C对海马神经元轴突延伸的影响,我们在来自新生Sprague-Dawley大鼠的原代培养的海马神经元中,仍旧用慢病毒介导的RNA干扰技术沉默PrP~C,然后用免疫荧光细胞化学技术观察海马神经元轴突生长情况。结果显示RNA干扰后7天,海马神经元轴突的生长明显受到抑制。 这些发现提示,PrP~C很可能在睡眠剥夺造成的海马依赖的空间记忆损害过程中发挥作用,而CREB信号通路可能参与其中。轴突生长抑制则可能是直接导致认知功能损害的结构基础。这些结果也许能够部分解释睡眠剥夺影响认知功能的机制。基于这些发现,PrP~C,CREB,轴突延伸有可能成为干预睡眠剥夺后认知障碍的潜在的靶点。


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