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糖肽类化合物的合成及其抗真菌活性研究

郭俊香  
【摘要】:寻找广谱、高效、低毒的新型抗真菌药物是当今抗感染药物开发的重要任务之一。环肽是一类具有抗菌、抗肿瘤、抗病毒等多种生物活性的化合物。棘白菌素脂环肽类抗真菌药物是近年来开发上市的一类新型抗真菌药物,其作用机制是通过抑制真菌细胞膜中β-1,3-D-葡聚糖合成酶,干扰真菌细胞壁的合成,最终导致真菌死亡。该类药物具有高效低毒等优点,并已被广泛用于临床抗感染治疗,代表性药物有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等。 糖分子是有机体的重要组成部分,主要以糖蛋白和糖脂的形式存在于细胞表面,它不仅是有机体重要的能源和碳源,而且在细胞的识别、粘附、吞噬、信息传递等方面也发挥重要作用。此外,糖还是一个多官能团的分子,文献报道它对多肽分子的物理和药理学性质,如水溶性、稳定性、空间构型、对靶点的亲和力等方面有极其重要的影响。本课题的先导化合物卡泊芬净在临床使用过程中存在诸多问题,如水溶性差(以醋酸盐成药),易吸潮和分解,易产生过敏反应和神经毒性等。鉴于此,我们设想在卡泊芬净结构中引入糖分子,一方面可以增强其与靶点β-1,3-D-葡聚糖合成酶的相互作用来提高抗真菌活性,另一方面可以改善其水溶性和稳定性差的问题。 本课题选择全乙酰化的D-葡萄糖、D-半乳糖、D-木糖、L-鼠李糖、D-麦芽糖和D-乳糖为起始原料,经过取代、还原、酰胺化及成活化酯共四步反应得到关键中间体糖基活化酯6a-f。随后将6a-f与卡泊芬净进行缩合,并脱保护得到目标化合物2a-f。经文献检索,所有目标化合物均为首次报道。目标化合物及其部分中间体的结构经过了ESI-MS,1H-NMR,13C-NMR和HR-QTOF-MS确证。 我们选择了临床上常见的白色念珠菌Y0109、白色念珠菌SC5314、近平滑念珠菌22019、光滑假丝酵母菌537、新生隐球菌32609、石膏状小孢子菌Cmccfmza、红色毛癣菌Cmccftla等六种七株致病菌对所合成的目标化合物进行了体外抑菌活性测试,初步的测试结果表明:所有化合物均具有一定的抑菌活性,其中,单糖衍生物2a-d的抑菌活性显著强于二糖衍生物2e-f,尤其是化合物2a,除白色念珠菌SC5314外,对其他六株致病菌的活性强于对照药卡泊芬净,其水溶性和稳定性也明显优于卡泊芬净,可作为候选药物开展深入研究。本研究对新型棘白菌素类抗真菌药物的作用机理研究和新药开发有重大意义。 以天然活性成分为先导化合物进行结构修饰是寻找新药的重要途径。环八肽分子Tunicyclin D是由我院张卫东教授课题组从金铁锁Psammosilene tunicoides的根中提取分离得到的具有抗真菌活性的天然环肽。基于我们课题组在糖肽方面的研究特色,我们首先通过固相法合成了Tunicyclin D,并在此基础上进一步设计、合成了7个Tunicyclin D糖基化衍生物,考察糖基的引入对其活性的影响,并初步探讨其构效关系。 在Tunicyclin D糖基衍生物的全合成过程中,我们首先从全乙酰基保护的D-葡萄糖、D-麦芽糖和D-乳糖出发,经过一系列反应制得全乙酰基保护的糖氨基酸5a-g,并将其直接用于固相合成,得到全保护糖基的直链八肽6a-g,然后在溶液中对直链八肽进行了环合,此方法操作简便,收率高。最后通过两步脱保护获得了7个结构全新的Tunicyclin D糖基衍生物la-g。本课题所合成的目标化合物均为首次报道,其结构均通过1H-NMR,13C-NMR和HR-QTOF-MS进行确证。 我们选择了临床上常见的白色念珠菌Y0109、白色念珠菌SC5314、近平滑念珠菌22019、红色毛癣菌Cmccftla、须癣毛癣菌0236等四种五株致病菌对所合成的目标化合物进行了体外抑菌活性测试。初步的体外抗真菌活性筛选结果表明:所合成的目标化合物基本保持了先导物Tunicyclin D的活性,部分化合物对部分菌株的抑制活性明显强于Tunicyclin D,尤其是化合物1f活性最好,具有进一步深入研究的价值。本课题对寻找新型环肽类抗真菌药物具有指导意义。


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