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原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床及基因组学研究

李志超  
【摘要】:原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous systemlymphoma,PCNSL)是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤(NHL),肿瘤位于脑组织、眼睛、软脑膜或脊髓,主要由弥漫性大B细胞组成。在西方国家,PCNSL的发病率为5/1000000, PCNSL在NHL中占1%,在所有原发颅内肿瘤占3%-5%。流行病学资料显示:PCNSL的发病率在经历过去20年增长之后,近来出现下降,特别是在患有艾滋病(AIDS)的年轻人群中;这可能与新的活性抗病毒药物的进展有关。不过,有免疫力的中老年(50岁)患者的发病率依然较高。PCNSL是一种恶性程度很高、进展迅速的肿瘤。CNS淋巴瘤患者的预后极差,特别是对于有免疫缺陷的患者来说,更是如此。在有免疫力的人群中,平均中位生存时间只有10-20月,5年生存率仅为20%-30%。 PCNSL的临床表现通常为颅内占位性影响,在症状学上与其他颅内肿瘤相比,无明显特征。在影像学检查上,很容易与胶质瘤、转移瘤、颅内血管炎等相混淆。目前国内对PCNSL的研究多集中在单纯影像学、病理学分析、以及小样本临床报道上,而且这些研究多沿用系统淋巴瘤的分类方法,没有免疫表型的对照分析,很难对PCNSL有一个全面深刻的认识。本研究目的包括以下几点:1、临床方面:a、了解PCNSL的临床及影像特点;b、认识临床病理特点,从免疫表型分析入手寻求影响患者的预后因素,加深对PCNSL发病机制的认识;c、结合患者的治疗随访,观察年龄、性别、不同亚型、不同治疗、特殊免疫表达以及功能状态对患者的预后影响;2、从遗传学方面来探究PCNSL的发病机制,设置一个全基因组的比较基因组杂交微阵(aCGH)试验,通过分析计算,找出差异基因。进行GO pathway分析,找出相关功能基因的特征。对照已知的基因库及先前遗传学研究所得到的PCNSL相关基因,探求候选基因在PCNSL发病机制中的作用,为临床治疗提供参考靶点。 在临床研究中,共收集122例PCNSL患者的临床资料,包括病历、相关实验室检查、影像资料(术前定位头颅MRI、定位CT、MRS等)。研究发现:PCNSL发病的病程长短不一,3天至半年不等,平均为1.5月。男性72例、女性50例,男女性别比1.44∶1。PCNSL各年龄阶段均可发病,10岁以下或80岁以上者发病极为少见。PCNSL的临床症状主要表现为颅内占位性病变,包括颅内压升高、局灶性神经功能障碍和神经精神症状等。有意义的发现是,在122例PCNSL中,无一例发生癫痫症状;记忆力下降或智能减退症状等精神神经症状多发在50岁以上人群。 122例PCNSL肿瘤,单发病灶占54.9%;多发病变占45.1%。累计病灶数为208个,平均每名患者为1.7个。其中幕上病变109例,占89.4%;位于幕下病变5例,占4.1%,幕上下同时累及8例,6.6%。PCNSL可累及中枢神经系统的各个部位,但单独累及脑干或脊髓较为少见。本组PCNSL病例中,发现一例累及颅骨及头皮。 总结122例PCNSL影像学特征如下:PCNSL在MRI T1像,通常呈与灰质相似的影像:稍低或等信号;T2像,95%病例为等或稍高信号(与灰质相比),少数呈明显高信号;病变多呈“握雪团样”(29.5%)或“团块样”强化(67.2%),强化多均匀一致;环形强化少见(3.3%),可能与病变的发展程度和治疗有关。CT平扫表现为高密度(见图50),注射造影剂后,呈强化改变,。80%MRS表现为单一的CHO峰、伴有或不伴有较小的NAA峰。PET呈高代谢改变。弥散像多呈低或等信号,FLARE像多呈高信号。本组未发现出血或钙化者。 本组收集95例患者病理资料,包括HE染色、免疫组化染色。根据2008年WHO淋巴造血组织肿瘤分类标准,依据相关抗原的免疫表型对PCNSL的病理学进行分类,并依据各亚型以及相关免疫表型与增值指数的关系进行分析。结果显示:1. PCNSL绝大多数都是弥漫大B细胞淋巴瘤,T淋巴细胞瘤2及伯基特淋巴瘤少见;2.按照目前Hans的亚型分类, GCB组与No-GCB组的恶性程度,无明显差异;3.通过表型分析,发现PCNSL多起自GC,且多数起源于“活化GC”,即GC晚期的B细胞或后GC早期的B细胞;4.通过对BCL-2、BCL-6、MUM1免疫表达与增值关系的研究表明,这三者阳性表达都与肿瘤的恶性程度呈正相关,预示着患者的预后可能更差。 预后因素研究的结果表明:1.PCNSL可以明确的预后影响因素为年龄和发病时患者的功能状态,患者越年轻,KPS评分越高,患者的预后越好;2.BCL-6虽然在多因素分析中未能表现出明确的相关性,但单因素分析的结果说明,BCL-6的表达可能对患者的预后有一定的指导意义;3.与单纯化疗组相比,尽管联合放化疗组没有显示出对生存时间的优势,但有效率还是明显高于单纯化疗组,因此WBRT可以用作化疗的巩固治疗;4.PCNSL与系统DLBCL不同,Hans亚型分类对患者的预后无明显意义。 对于PCNSL的发病机制,目前尚不清楚。由于大脑是通过血脑屏障与体系统循环分隔开的,PCNSL的B细胞淋巴瘤通常不会出现在CNS。现有研究表明:PCNSL来自B细胞,受到CNS外的因素影响、出现了某种CNS特异性的亲和力,造成了这些B细胞在CNS内的驻留或增生,但是确切的发生机制仍不清楚。在过去10年间,为了弄清PCNSL的发病机制,人们将研究的重点集中在候选致癌基因和抑癌基因位点的突变,虽然获得一定进展,但总体来说还不明确。目前研究认为,PCNSL是一个分子异质性疾病,可能不是某一基因的变化造成的,其发病与细胞外基质和细胞粘附有关。 为了研究PCNSL的发病机制,本研究应用高分别率微阵-比较基因组杂交技术(aCGH),在全基因组水平上,分析比较6例PCNSL新鲜冷冻肿瘤标本与6例健康男性外周血的淋巴细胞,识别出PCNSL基因的差异性表达,借助于相关软件分析,找出PCNSL差异基因表达的信号通道。对识别出的相关基因利用定量实时反转录聚合酶链反应技术,证实这些异常遗传物质的变化是否对涉及的基因组表达产生影响。 研究结果显示:1.染色体DNA拷贝数出现变异的区段主要集中(Z score-30)在1p/q、2p/q、3q/p、5p、6q、8p、9p、10p、14q、17p/q、18q、20p、 Xq、及Yp/q,染色体扩增主要集中(Z score30)在1q、2q、3p、4q、5p、12q、18q、19q、Xp/q;2.借助于G e n e s G E N E S GO PATHWAY分析,对所得到的14962个差异基因,从生物学功能、细胞组分以及生物学过程三个层面探讨,得出以下结论:(1)NF-kB通道、JAK-STAT通道在PCNSL的发病机制中起重要作用;(2)细胞外基质和粘附相关通道在PCNSL的发病中起到重要作用,细胞表面受体信号通道、细胞因子介导的信号通道也参与了PCNSL的发病过程;(3)MHC1型和MHC2型相关基因参与了PCNSL的发病,并间接证实免疫活动在PCNSL中的作用;(4)在PCNSL的KEGG基因分析中,发现了BMP2家族基因可能在PCNSL的转移和迁徙中起到了重要作用,并有可能成为未来PCNSL治疗的靶点。


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