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Fas配体在大肠癌中的表达及白介素-18和化疗药物对其调控作用的研究

张伟  
【摘要】:目的 1.研究凋亡相关蛋白Fas配体(FasL)在结肠肿瘤发生中的作用及其与肿瘤病理 分型,临床分期和远处转移等生物学行为之间的关系。 2.检测细胞因子白介素18(IL-18)及化疗药物对结肠肿瘤FasL蛋白表达及其介 导的淋巴细胞杀伤作用的调节功能。 方法 1.应用免疫组织化学方法检测27例大肠癌,5例大肠腺瘤和1O例正常粘膜以 及5例大肠癌肝转移灶及其相应大肠癌原发灶FasL配体蛋白的表达。 2.以两种浓度IL-18及临床治疗剂量的化疗药物(5-氟脲嘧啶,丝裂霉素和顺 铂)刺激结肠癌细胞株SW620和DLD-1后,应用Western蛋白印迹方法检测Fas 配体蛋白表达的变化,并以流式细胞仪分析结肠癌细胞通过Fas/FasL途径诱导的对 Fas敏感Jurkat淋巴细胞的杀伤作用。 结果 1.大肠癌组织中Fas配体蛋白表达阳性率明显高于大肠腺瘤和正常粘膜,三者 之间差异存在显著性(p0.01)。但未见FasL表达与肿瘤病理分型,临床分期和远处 转移之间存在联系。而大肠癌肝转移灶全部表达Fas配体蛋白,显著高于相应大肠 癌原发灶(P0.05)。 2.IL-18刺激后,SW620细胞株Fas配体蛋白从9小时开始上调,最高至正常 4.1倍,在作用72小时后,回落至初始水平。在与淋巴细胞共培养试验中,Jurkat 淋巴细胞的凋亡率从12.9%上升至38.4%。 3.治疗剂量的顺铂在作用6小时与24小时后,能上调SW620细胞株Fas配体 蛋白的表达2.1至5.0倍,而氟脲嘧啶仅能于作用24小时后上调Fas配体表达。丝 第!页共74页 第二军医大学 博士学位论文 裂霉素于作用6’J\时后上调Fas配体表达。随着Fas配体蛋白表达的上调,化疗药 物处理后的肿瘤细胞可诱导19石%至40.3%左右淋巴细胞凋亡。 s& 1.Fas配体在大肠癌组织中表达贯穿肿瘤发展全过程,能帮助肿瘤细胞逃脱免 疫系统的监视。Fas配体阳性肿瘤细胞易于在肝脏建立转移灶。 2.白介素 18能上调结肠癌细胞株 Fas配体蛋白表达并通过 FasrnasL途径诱导 淋巴细胞凋亡,提示肿瘤局部微环境细胞因子的变化能帮助肿瘤细胞实施免疫逃逸。 3.化疗药物虽能提高肿瘤细胞对Fas配体诱导凋亡的敏感性,但亦通过相同机 制反向攻击免疫系统,从而限制化学治疗的效果。


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