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转化生长因子βs及受体在银屑病皮损和外周血中的表达与意义

高春芳  
【摘要】:银屑病是一种多基因促发的免疫异常性疾病,涉及到遗传、感染、代谢异常、 创伤及精神紧张等诸多因素对机体免疫系统的影响。其病理特点主要是表皮角质形 成细胞(KC)的过度增殖、分化异常及真皮内炎症细胞浸润明显。近年来促表皮增 殖的细胞因子研究的较多,如表皮生长因子(EGF)、角质形成细胞生长因子(KGF)、 转化生长因子一α(TGF-α)等,但以此为靶目标治疗并为取得非常理想的结果。 越来越多的事实证明银屑病可能是细胞因子网络紊乱造成的,那么该病是否存在表 皮KC的抑制功能下调呢? 转化生长因子-βs(TGF-βs)是一类多功能的细胞生长因子,能够调节多类 细胞的增殖、分化、迁移,促进细胞间质的形成和调控免疫反应,有研究显示TGF- β是KC的负调控生长因子。在人类,TGF-β有三种异构体,即TGF-β1、TGF- β2和TGF-β3,它们与特异性受体结合才能发挥生物学效应。受体包括TGF-βR Ⅰ、TGF-βRⅡ、TGF-βRⅢ。TGF-βRI和TGF-βRⅡ都具有丝氨酸/苏氨酸激酶 活性,结构相同,但氨基酸数目不同,它们是TGF-β发挥生物学效应所必需与之结 合的受体。自身磷酸化的TGF-βRⅡ首先直接结合配体,TGF-βRⅠ不结合游离 的TGF-β,而是与结合在TGF-βRⅡ上的配体相互作用,形成多聚复合物,进而 传递信号。TGF-βRⅢ又称β聚糖(betaglycan),不具有激酶活性,不直接参与信 号转导,其功能是增加TGF-β与Ⅱ型受体结合,但不能增加与Ⅰ型受体的结合。 Endoglin(CD105)是 TGF-β的一种结合蛋白,能够与TGF-β1和TGF-β3结合, 但不能与TGF-β2结合,能阻止TGF-β与受体结合,将TGF-β保留在细胞外基质 中,或灭活TGF-β,使TGF-β只能发挥短暂和局部的功能。总之,TGF-β与其相 应的受体及结合蛋白协同发挥生物效应,主要是一种负的免疫调节作用,但也具有 某些正的调节作用。 国外近年研究表明银屑病患者真皮微血管内皮细胞上TGF-β及受体的功能降 低,TGF-β不能有效的发挥其负调控作用,使银屑病皮损淋巴细胞浸润明显。国内 这方面的研究尚未见报道。另外,近年来有关TGF-β及受体的信号转导机制及其与 — —一 第二军医大学博士学位论文 高春芳 恶性肿瘤发病的关系有较多的研究,认为肿瘤的发生是由于肿瘤细胞逃脱了TGF 6的抑制能力,而表现为过度生长,设法提高TGF fi在肿瘤组织的表达或利用基因 转移技术将外源基因导入肿瘤将有助于肿瘤的治疗。关于TGF fi及受体与银屑病发 病的关系及作用机制尚不完全清楚。银屑病患者受累处表皮增殖,且在组织学上可 见明显的炎症改变,这是否由于银屑病受累处表皮TGF 6及其受体的表达下降而引 起的?是否由于银屑病患者受累皮损处真皮内微血管内皮细胞TGF 6的结合蛋白 endoglin表达上调而抑制了TGF fi的生物学活性,造成了受累皮损处炎性细胞聚 集?TGFfi及其受体在银屑病患者外周血中的单个核细胞上的 mRNA表达有无改 变?外周血中可溶性TGF P的含量改变与病情及预后有无关系? 虽然国外有学者做了关于TGF P及受体与银屑病关系的部分研究工作,但不 够全面,且未见有关PMBC的TGF-a mRNA水平与银屑病致病的关系。本课题从 不同方面、不同水平全面深入的研究TGF 6及受体与银屑病关系。对两者之间发病 的关系进行深入研究将有助于对该病的全面理解,从一个新的角度来揭示银屑病的 发病机理,为该病的治疗提供更有效、更明确的靶目标。 第一部分 转化生长因子ps及受体在银屑病皮损中的蛋白表达 (一)目的:研究转化生长因子-ps(TGF-BI、TGF-B 2、TGF-P 3)、TGF-D受 体1、受体*和结合蛋白endoglin在银屑病患者皮损和非皮损及正常皮肤 的原位表达情况,探讨TGF P超家族对银屑病表皮角质形成细胞增殖的 影响。 (二)方法:采用免疫组化 Enwsinn---x二步法对银屑病及正常人表皮 TGF fi及 受体原位表达进行比较研究。 (三)结果:通过免疫组化的方法证实了TGF-a S(TGF-pl、TGF.0 2、TGF- fi 3)、TGF fi RI及 TGF P R 11在银屑病患者表皮处蛋白水平上表达缺失; 非皮损与正常皮肤的表皮组织均有阳性表达,主要在表皮的基底细胞层和 棘细胞层下方。TG下.e 2和TG卜e 3的阳性反应性比TG卜al强;TGF fi R 11的阳性反应性比 TGF 5 RI强;而结合蛋白 endoglin在皮损处的表 达?


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