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吗啡调节大鼠催产素合成与释放的机制及GIRK在吗啡效应中作用的研究

李建红  
【摘要】:长期应用阿片可引起机体对阿片的依赖和耐受,但其机制目前尚不清楚, 这是神经科学工作者面临的重要研究课题之一。研究表明,下丘脑合成的神经 垂体激素催产素(OT)参与药物成瘾和学习记忆过程,减弱外周和中枢注射吗 啡引起的依赖和耐受,并减轻大鼠对海洛因的耐受和海洛因的自身给药行为. 侧脑室或边缘前脑内注射OT受体拮抗剂可易化吗啡的耐受,提示中枢OT可 拮抗吗啡的依赖和耐受的形成。急性吗啡处理可抑制大鼠下丘脑视上核(SON) 神经元的放电,并明显抑制OT的释放;慢性吗啡处理,可导致中枢OT含量 降低,戒断期间血浆OT水平出现瞬间的大量增加,表明中枢OT含量的变化 与吗啡依赖的形成有密切关系。阿片抑制视上核OT的释放,减轻OT对阿片 依赖和耐受的拮抗作用,从而易化阿片依赖和耐受的形成。因此阐明阿片抑制 视上核OT阳性神经元及OT释放的机制,对设计抗吗啡依赖和耐受形成的药 物有重要意义。 G蛋白偶联的内向整流钾通道(GIRK),是内向整流钾通道家族的一个成 员,能够与G蛋白的βγ亚基直接相互作用而被激活。GIRK可与很多递质的受 体直接偶联,是心脏与脑中许多递质作用的直接效应器。它不仅对调节心脏速 率,而且在调节突触前膜神经递质释放以及神经元的兴奋性中具有非常重要的 作用。GIRK是μ-阿片受体的直接效应器,体外试验证明μ-阿片受体可与GIRK 存在直接的功能偶联,吗啡及其类似物与μ受体结合时可直接激活GIRK.吗 啡是否可通过激活GIRK而抑制SON催产素的合成与释放?SON的催产素阳性 神经元上是否有GIRK的分布?这些问题的回答对阐明阿片抑制视上核OT阳 2 性神经元及OT释放的机制有重要意义。 馒性吗啡处理不仅可诱导中枢神经系统的多种神经递质和调质的合成及释 放发生改变,而且可能诱导信号转导和基因表达发生变化.阿片依赖形成过程 中,与吗啡成疯形成关系密切的脑区内卜受体数量发生了变化,但各实验室对变 化结果的报道不一,目前的实验资料很难用阿片受体的变化来解释阿片依赖形 成的机制.v-阿片受体可与GIRK存在直接的功能偶联,慢性吗啡处理后GIRK 的表达是否会发生变化,GIRK是否参与阿片依赖的形成,尚未见报道。 本试验采用放射兔疫测定及原位杂交的方法,观察慢性吗啡处理后脑内不 同脑区OT含量的变化;为排除投射到视上核的去甲肾上腺素能及谷氨酸能等 传入纤维的影响,应用离体脑片培养拔术,在长期培养的下丘脑SON脑片上, 观察慢性吗啡处理后培养上清中催产素含量的变化;应用兔疫组化与原位杂交 双标记的方法,观察SON中GIRKI-4的分布及所分布的细胞类型,以及慢性 吗啡处理后,与吗啡成庇关系密切的脑内腹外侧被盖区(V TATA)及蓝斑(LC) 内 GIRK InRNA表达的变化,旨在为研究GIRK通道是否参与慢性吗啡对催产 素释放的调节及参与吗啡依赖的形成提供实验依据。 主要实骑结果与讨论如下: l.馒性吗啡处理可抑制SON催产素的合成 慢性吗啡处理可诱导伏隔核及 SON催产素含量明显降低,对照组分别为 24.1211.13和 2*710.35 "g/ing protein,实验组为 7*110.35和 1.23.12ng/ mg protein;蓝斑和腹侧被盖区的含量明显增加,对照组为 2.76.20和 3.54 10.44 "g/ffig protein,实验组为 3.1610.20和门.1410.19 "g/ing protein.纳络 酮处理后一*、时,OT含量在SON中显著升高,而蓝斑中则降低。室旁核(PVN) 中OT含量在慢性吗啡处理和戒断期间均无明显变化.慢性吗啡处理,不仅导 致SON催产素含量降低,6且使SON催产素mRNA阳性神经元数目减少;纳 络酮戒断后,SON内催产素 mRNA阳性神经元数目增加。PVN中催产素InRNA 阳性神经元数目,在慢性吗啡处理和戒断期间均无明显变化。慢性吗啡处理不 仅引起中枢 OT含量发生变化,6且导致下丘脑 OT的 InRNA转录发生改变, 3 表明馒性吗啡处理可抑制下丘脑Sm催产素的合咸,中枢催产素合量的改变与 SON催产素的合成减少有密切关系. 2.馒性吗啡处理可抑制离体培养的大鼠SON脑片中催产素的胀 慢性吗啡处理6天后,脑片的培养上清中叮含量明显下降,从NS.3 t 3o.2 pyml到 43.2 t 23.4 p咖l,与对照组有明显差别(nl 45.3 t 20.2 J* 5.3 t 16.4 pg/ml)。纳络酮处理 id’时后,培养上清中催产素含量与对照组相比有更 明显的升高;急性吗啡处理,培养上清中催产素水平无明显变化。表明视上核 的催产素神经元在体外也可产生对吗啡的依赖.由于离体培养的视上核?


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