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枯否细胞在严重烧伤早期TNFα、IL-1β、IL-6产生中的作用及调控

王光毅  
【摘要】: 一 研究背景 (一)严重烧伤后,大量炎症介质释放,引起全身性炎症反 应,TNFα、IL-1β、IL-6在其中起主导作用。 严重烧伤后,机体内环境发生一系列变化,伴随神经内 分泌改变的应激反应,免疫系统被激活,大量炎症介质释 放,引起全身性炎症反应。一些临床和实验资料表明,通 常在创伤后数分钟至数小时已经存在全身性炎症。炎症反 应在本质上是机体对致病因素侵袭的保护性反应,适度的 炎症反应及适量的体液介质对于机体抵御损伤、促进修复 具有积极意义。如果早期炎症反应在启动后就按自身正反 馈的规律不断放大,迅速失控,或经历感染、延迟复苏等“二 次打击”,诱发更剧烈的炎症介质释放,使失控的炎症反应 不断发展,会造成广泛的自身组织损伤。临床上对烧伤后 过度炎症反应综合征的治疗,注重于对原发因素的处理, 如及时有效的液体复苏、抗生素治疗、早期切痂等,但对 于已经启动的级联式炎症反应,仍无理想措施。良好的策 略是设法降低已经激活的免疫反应,减少炎症介质释放。 因此研究烧伤后炎症介质的来源及调控具有重要意义。 在已知参与炎症反应的100余种炎症介质中,TNFα、 IL-1β、IL-6三种促炎性细胞因子在全身性炎症的发生发 展中起主导作用。大量动物实验及临床病人的观察表明, 严重烧伤早期上述三种促炎性细胞因子的血浆水平显著升 高。TNFα是细胞因子网络的关键成份,是创伤后首先被释 放的炎性介质,它可以进一步引起免疫细胞的激活,诱导 其它细胞因子的产生,引起级联式炎症反应。外源性TNFα、 IL-1β可以引起类似脓毒症的有关症状,而IL-6是创伤后 第二军医大学 博士论文 调节急性期反应的最主要的介质,是引起烧伤后高代谢的 主要活性物质 (二)枯否细胞可能是烧伤后血浆 TNF a、IL-ID、IL-6 的 主要来源 组织学上,巨噬细胞是释放 TNF a、IL习、IL-6 的最 主要来源。枯否细胞的数量占巨噬细胞总数的80-90%,居 于肝窦内战略要地,与门静脉血液直接接触,对血液起“滤 过” 作用。然而,枯否细胞作为最大的巨噬细胞群体,在促 炎性细胞因子的产生中起什么作用?也就是说,枯否细胞 在烧伤后全身性炎症反应中的作用如何?现有的研究表 明,除细菌、毒素外,缺血、缺氧状态以及异物、组织碎 片、免疫复合物、炎症介质等物质随血液通过门静脉,也 可以激活肝窦内枯否细胞。而活化后的枯否细胞会产生释 放细胞因子、氧自由基、脂质介质、蛋白酶、一氧化氮等 多种炎症介质。严重烧伤后,上述激活枯否细胞的因素或 多或少地存在,势必会激活枯否细胞。另外,近年来烧伤 后肠源性细菌、毒素移位观点的确立,进一步提示枯否细 胞在烧伤后全身性炎症反应发生发展中的重要作用 (三)钙离子通道阻断剂可能是下调烧伤后 TNP a、IL-18、 IL-6产生的有效手段 细胞内钙离子作为细胞内信号传导的第二信使,在枯否 细胞的活化中起重要作用。许多物质作用于枯否细胞,均 引起枯否细胞细胞内钙离子浓度升高,抑制细胞内钙升高, 可以抑制枯否细胞的许多生物效应,包括释放TNF、血小板 激活因子、氧自 由基等。在内毒素休克、肝脏移植等模型 中,己经进行了钙离子通道阻断剂用于调控炎症介质释放 从而减轻组织损伤的动物实验研究,并取得了预期效果 上述的相关研究提示,钙离子通道阻断剂对于抑制枯否细 胞的活性,减少炎症介质的释放,从而治疗烧伤后过度炎 症性损害,可能具有一定的应用前景 3 第二军医大学 博士论文 二 研究目的 钙离子通道阻断剂用于严重烧伤后全身性炎症反应的研 究,目前尚无相关报道。本课题以此为研究背景,在细胞 和分子水平,探讨枯否细胞在严重烧伤早期导致全身性炎 症反应的三个关键细胞因子 TNF a、IL-lp、IL-6 产生中的 作用及机制,以及钙离子通道阻断剂尼莫地平调控三种促 炎性细胞因子合成释放的可能性,为寻找到一种能用于烧 伤临床治疗的有效减轻、控制过度全身炎症反应的措施提 供理论依据。 三 研究方法 (一)烫伤血清对大鼠枯否细胞分泌 TNF a、IL-18、IL-6 作用的实验研究 用内灌注消化、密度梯度离心法分离培养大鼠枯否细 胞;大鼠行 30%TBSA度烫伤,分离血清;用显徽荧光 分光光度计复合倒置显微镜技术,动态观察在烫伤血清作 用下的单个枯否细胞[C a‘门 i 变化;E LIS A 方法测定烫伤血 清培养的枯否细胞上清中 TNF a、IL-lp、IL-6 浓度变化; 观察尼莫地平、mRNA转录合成抑制 剂Actinomycin D、蛋臼 质合成抑制剂CyCI。heXimid6对上述结果的影响。 (二)大鼠严重烧伤早期枯否细胞表达 TNF a、IL-lfi、IL- 6 mRNA的改变 大鼠行 30%TBSA度烫伤后,用内灌注消化、密度 梯度离心法分离枯否细胞;采用一步法进行枯否细胞总RNA 的抽提;体外同位素’印


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